Insulīna bioloģiskā iedarbība. Insulīna struktūra Insulīna bioķīmijas struktūra

Saliņas aizkuņģa dziedzerī tika atklātas 1860. gadā. Langerhansam, kuram šis atklājums pieder, nebija ne jausmas, kāda ir to funkcija; To nezināja ne Mērings, ne Minkovskis, kuri 1889. gadā konstatēja, ka aizkuņģa dziedzera izņemšana izraisa cukura diabētu. Ciešo saikni starp saliņām un diabētu ierosināja de Meijers 1909. gadā un Šārpijs-Šafers 1917. gadā, taču tikai 1921. gadā to pierādīja Bantings un Bests. Ekstrahējot aizkuņģa dziedzera audus ar paskābinātu etanolu, viņi izolēja noteiktu faktoru ar spēcīgu hipoglikēmisku efektu. Šo faktoru sauca par insulīnu. Drīz vien tika atklāts, ka liellopu un cūku aizkuņģa dziedzera saliņās esošais insulīns ir aktīvs arī cilvēkiem. Ir pagājis mazāk nekā gads, kopš šīs zāles sāka plaši un veiksmīgi izmantot diabēta ārstēšanai.

Liellopu un cūku insulīnu var viegli iegūt lielos daudzumos, kas ir svarīgākais nosacījums par veiksmīgu bioķīmisko izpēti. Tieši insulīns izrādījās pirmais proteīns ar pierādītu hormonālo aktivitāti, pirmais proteīns, kas iegūts kristāliskā formā (Abel, 1926), pirmais proteīns, kura aminoskābju secība tika noteikta (Sanger et al, 1955), pirmais sintezētais proteīns. ar ķīmiskām metodēm (Du et al.; Zahn; Katsoyanis, 1964). Tieši insulīnam pirmo reizi tika parādīts, ka molekulu var sintezēt kā lielāku prekursoru (Steiner et al., 1967). Turklāt insulīns bija pirmais proteīns, kas tika ražots komerciāli, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju. Bet, neskatoties uz šiem iespaidīgajiem “pirmajiem”, insulīna darbības mehānisms molekulārā līmenī ir mazāk pētīts nekā vairumam citu hormonu.

Ķīmiskās īpašības

Insulīna molekula ir polipeptīds, kas sastāv no divām ķēdēm A un B, kas savstarpēji savienotas ar diviem disulfīda tiltiem, kas savieno atlikumu A7 ar atlikumu B7 un atlikumu A20 ar atlikumu B19. Trešais disulfīda tilts savieno A ķēdes 6. un 11. atlikumus. Visu trīs disulfīdu tiltu lokalizācija ir nemainīga, un vairuma sugu pārstāvju A un B ķēdēs ir attiecīgi 21 un 30 aminoskābes. Cilvēka insulīna (molekulārā masa 5734) kovalentā struktūra ir parādīta attēlā. 51.1, informācija par aminoskābju aizstāšanu dažāda veida insulīnos ir ietverta tabulā. 51.2. Abās ķēdēs daudzās pozīcijās ir aizvietojumi, kas neietekmē hormona bioloģisko aktivitāti, bet visbiežāk tiek veiktas aizvietošanas A ķēdes 8., 9. un 10. pozīcijās. No tā izriet, ka šis molekulas reģions nav izšķirošs insulīna bioloģiskajai aktivitātei. Tomēr dažas insulīna molekulas sadaļas un reģioni ir ļoti konservēti.

Rīsi. 51.1. Cilvēka insulīna kovalentā struktūra. (Ar atļauju pārpublicēts no Ganong W.F. Review of Medical Physiology, 13. izdevums, Appleton and Lange, 1987.)

Rīsi. 51.2. Insulīna molekulas reģions, kas atbild par tās bioloģisko aktivitāti. Šī insulīna molekulas diagramma ir balstīta uz rentgena kristalogrāfijas rezultātiem. Iekrāsotais laukums atbilst insulīna daļai, kurai ir liela nozīme hormona bioloģiskajā aktivitātē. Phe atliekas pozīcijās B24 un B25 ir tās vietas, kurās mutācijas ietekmē insulīna bioloģisko aktivitāti. Insulīna A un B ķēdes N-gala gali ir parādīti ar “+” zīmi, savukārt C-termināla gali ir parādīti ar “-” zīmi. (Pārzīmēts un ar atļauju reproducēts no Tager H.S. Nenormālie cilvēka insulīna gēna produkti, Diabetes, 1984, 33, 693.)

Tie ietver 1) trīs disulfīdu tiltu pozīcijas, 2) hidrofobos atlikumus B ķēdes C-gala reģionā un 3) A ķēdes C- un N-gala reģionus. Atsevišķu aminoskābju ķīmisko modifikāciju un aizstāšanas izmantošana sešos no šiem reģioniem palīdzēja identificēt komplekso aktīvo vietu (51.2. att.). Hidrofobais reģions, kas atrodas B ķēdes C-galā, ir iesaistīts arī insulīna dimerizācijā.

Kā redzams no tabulas. 51.2, starp cilvēka insulīnu,

51.2.tabula. Insulīna struktūras atšķirības starp dažādu zīdītāju sugu pārstāvjiem. (Pārveidots un ar atļauju reproducēts no Banong W. F.: Review of Medical Physiology. 13th ed., Appleton and Lange, 1987.)

Starp cūkām un buļļiem ir liela līdzība.

Cūku insulīns atšķiras no cilvēka insulīna ar vienu aminoskābes aizstāšanu: treonīna vietā B ķēdes 30. pozīcijā ir alanīns. Turklāt liellopu insulīnā treonīns A8 tiek aizstāts ar alanīnu, bet izoleicīns A10 tiek aizstāts ar valīnu. Šīs aizvietošanas praktiski neietekmē hormona bioloģisko aktivitāti un ļoti maz ietekmē tā antigēnās īpašības. Lai gan lielākajai daļai pacientu, kuri tiek ārstēti ar heterologu insulīnu, ir mazs cirkulējošo antivielu titri pret ievadīto hormonu, dažiem pacientiem ir klīniski nozīmīgi antivielu titri. Kamēr cilvēka insulīns netika ražots, izmantojot gēnu inženierijas metodes, liellopu un cūku insulīnu parasti izmantoja terapeitiskiem nolūkiem. Neskatoties uz būtiskām atšķirībām primārajā struktūrā, visiem trim insulīniem ir līdzīga bioloģiskā aktivitāte (25-30 SV/mg sausā svara).

Insulīns veido ļoti interesantas sarežģītas struktūras. Cinks, kura koncentrācija B šūnās sasniedz augstu līmeni, veido kompleksus ar insulīnu un proinsulīnu. Visu mugurkaulnieku insulīni veido izoloģiskus dimērus, izmantojot ūdeņraža saites starp divu monomēru atlieku B24 un B26 peptīdu grupām, kas lielās koncentrācijās savukārt reorganizējas par heksamēriem, kuros katrā ir divi cinka atomi. Šādas ļoti sakārtotas struktūras klātbūtne ir atvieglojusi insulīna kristāliskās struktūras izpēti. Fizioloģiskās koncentrācijās insulīns, iespējams, ir monomēra formā.

Biosintēze

A. Insulīna prekursori. Insulīns tiek sintezēts kā preprohormons (molekulmasa 11 500). Viņš

Rīsi. 51.3. Insulīna biosintēze ar īslaicīga prekursora veidošanos. Burti A, B un C apzīmē insulīna A un B ķēdes un savienojošo (C) peptīdu. 23 aminoskābju līdersekvence, kas kodēta mRNS segmentā, kas atrodas blakus segmentam, kas nosaka B ķēdi (pārtraukta līnija), tiek atdalīta pēc veidošanās, iespējams, pat pirms pārējās proinsulīna molekulas sintēzes pabeigšanas. (Ar atļauju pārpublicēts no Steiner D. F.. Erros in insulin biosinthesis, N. Engl. J. Med., 1976, 294, 952.)

Rīsi. 51.4. Cilvēka proinsulīna struktūra. Insulīna un C-peptīda molekulas ir savienotas viena ar otru, izmantojot divus dipeptīdu linkerus, kas atrodas abās C-peptīda pusēs. (Nedaudz pārveidots un ar atļauju reproducēts no Karam J. H., Sabler P. R., Forsham P. H. Pancreatic hormones and diabetes mellitus. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed., Greenspan F. S., Forsham P. H. (eds.), Appleton and Lange, 198 .)

var kalpot par piemēru peptīdam, kas veidojas dažādu transformāciju rezultātā no lielākas prekursoru molekulas. Atbilstošo bioķīmisko transformāciju secība un subcelulārā lokalizācija ir parādīta attēlā. 51.3. Hidrofobā līdersekvence (pirmsfragments), kas sastāv no 23 aminoskābēm, virza prekursoru molekulu uz endoplazmatiskā tīkla tvertni un tur tiek atdalīta. Rezultātā veidojas proinsulīna molekula (molekulmasa 9000), kas pārņem konformāciju, kas nepieciešama nepieciešamo disulfīda tiltu veidošanai. Kā parādīts attēlā. 51.4, proinsulīna molekulai ir šāda struktūra, skaitot no aminogala:

Proinsulīna molekula tiek šķelta vairākās specifiskās vietās, lai iegūtu ekvimolāru daudzumu nobrieduša insulīna un C-peptīda. Šīs fermentatīvās transformācijas, kas shematiski parādītas attēlā. 51.5, sākas ar proteināzi ar tripsīnam līdzīgu aktivitāti - enzīmu, kas atdala divas pamata aminoskābes no katras C-peptīda puses: Arg31-Arg32 dipeptīdu C-peptīda N-galā un Lys64-Arg65. dipeptīds C-peptīda C-galā2.

B. Citu saliņu šūnu hormonu prekursori. Citu saliņu šūnu hormonu sintēzei ir nepieciešama arī augstākas molekulmasas prekursoru molekulu fermentatīvā konversija. Aizkuņģa dziedzera polipeptīda, glikagona un somatostatīna molekulu struktūra salīdzinājumā ar insulīna struktūru shematiski parādīta attēlā. 51.6. Šo hormonu veidošanā piedalās dažādas endoproteolītisko (tripsīnam līdzīgo) un eksoproteolītisko (karboksipeptidāzei B līdzīgo) enzīmu kombinācijas, jo tie, kuriem ir hormonāla aktivitāte.

Rīsi. 51.5. Cilvēka proinsulīna šķelšanās stadijas, kombinējot proteināzes, piemēram, tripsīnu un karboksipeptidāzi B. Bultiņas parāda molekulas šķelšanās vietu. (Pārzīmēts un ar atļauju reproducēts no Steiner D. F., Tager H. S. 927. lpp. In: Endocrinology, Vol. 2., DeGroot L. J. (ed.), Grune and Stratton, 1979.)

sekvences var atrast dažādās prekursoru molekulas daļās: somatostatīns - molekulas karboksilgalā, aizkuņģa dziedzera polipeptīds - aminogalā, insulīns - abos galos un glikagons - vidusdaļā.

B. Insulīna sintēzes un granulu veidošanās subcelulārā lokalizācija. Insulīna sintēze un tā iepakošana 1 ranulā notiek noteiktā secībā (51.7. att.). Proinsulīns tiek sintezēts rupjā endoplazmatiskā retikuluma ribosomās. Tad šīs organellas cisternās notiek līdersekvences fermentatīvā šķelšanās (priekšsegments), disulfīdu tiltu veidošanās un molekulas locīšana (51.3. att.). Pēc tam proinsulīna molekula tiek pārnesta uz Golgi aparātu, kur sākas proteolīze un iepakošana sekrēcijas granulās. Granulu nobriešana turpinās, kad tās virzās pa citoplazmu plazmas membrānas virzienā. Gan proinsulīns, gan insulīns savienojas ar cinku, veidojot heksamērus, taču, tā kā aptuveni 95% proinsulīna tiek pārveidots par insulīnu, tieši pēdējā kristāli piešķir granulām to morfoloģiskās īpašības. Granulas kopā ar insulīnu satur arī ekvimolāru daudzumu C-peptīda, taču šīs molekulas neveido kristāliskas struktūras.

Rīsi. 51.6. Aizkuņģa dziedzera endokrīno šūnu četru galveno produktu struktūras shēma. Melnas svītras parāda prekursoru molekulas daļu, kas atbilst uzrakstā norādītajam hormonam; tieva līnija norāda atlikušās prekursoru molekulas peptīdu ķēdes sadaļas. Divbāzu aminoskābju (arginīna vai lizīna) atrašanās vietas, kur prekursoru molekula ir sašķelta, ir norādītas ar melniem apļiem. Proinsulīna molekula ir attēlota kā lineāra struktūra, kurā nav parādītas disulfīda saites. Patiesībā proinsulīna molekulai ir šāda secība: B-ķēde - C-peptīds -A-ķēde. (Pārzīmēts un ar atļauju reproducēts no Tager H. S. Nenormālie cilvēka insulīna gēna produkti. Diabetes. 1984. 33. 693.)

Atbilstoši stimulējot, nobriedušas granulas saplūst ar plazmas membrānu, izdalot to saturu ekstracelulārajā šķidrumā ar emiocitozi.

D. Proinsulīna un C-peptīda īpašības. Proinsulīnu garums svārstās no 78 līdz 86 aminoskābēm, un šīs atšķirības ir saistītas ar C-peptīda garumu. Proinsulīnam ir tāda pati šķīdība un izoelektriskais punkts kā insulīnam. Tas arī veido heksamērus ar cinka kristāliem un reaģē ar insulīna antiserumu. Proinsulīna bioloģiskā aktivitāte ir mazāka par 5% no insulīna bioloģiskās aktivitātes. No tā izriet, ka lielākā daļa insulīna aktīvā centra prekursoru molekulā ir maskēta. Daļa proinsulīna tiek izdalīta kopā ar insulīnu, un noteiktās situācijās (saliņu šūnu audzēji) tas izdalās lielākā daudzumā nekā parasti. Tā kā proinsulīna eliminācijas pusperiods plazmā ir ievērojami augstāks nekā insulīna, un proinsulīns spēcīgi krusteniski reaģē ar insulīna antiserumu, radioimūntestā noteiktais “insulīna” līmenis dažos gadījumos var pārsniegt bioloģiski aktīvā hormona saturu.

Rīsi. 51.7. Aizkuņģa dziedzera B šūnu strukturālie komponenti, kas iesaistīti glikozes izraisītā hormona biosintēzē un sekrēcijā. Diagrammā sekrēcijas granulas atrodas blakus mikrofilamentiem, kas saraujas kalcija ietekmē. (Pamatojoties uz datiem, ko iesniedza Orci L. A porttrait of the pankreatic B cell, Diabetologia, 1974, 10, 163.) (Modificēts un ar atļauju reproducēts no Junqueira L. C., Carneiro J., Long J. A., Basic Histology. 5th ed. ., Appleton un Lange, 1986.)

C-peptīda bioloģiskā aktivitāte netika atklāta. Šai molekulai ir atšķirīgas antigēnās īpašības nekā insulīnam un proinsulīnam, tāpēc C-peptīda imunoloģiskā noteikšana ļauj atšķirt endogēni izdalīto insulīnu no ievadītā hormona un ļauj spriest par endogēnā insulīna daudzumu gadījumos, kad tā tieša noteikšana nav iespējama. insulīna antivielu klātbūtnes dēļ. Tiek raksturoti dažādu sugu pārstāvju C-peptīdi augsta frekvence aminoskābju aizstāšanas, kas apstiprina iespējamu bioloģiskās aktivitātes neesamību šajā fragmentā.

D. Ar insulīnu saistītu peptīdu prekursori. Strukturālā organizācija prohormona molekulas ir nespecifiskas insulīna prekursoram. Ar insulīnu cieši saistīto peptīdu hormonu prekursoriem (relaksīnam un insulīnam līdzīgiem augšanas faktoriem) ir tāda pati organizācija (51.8. att.). Visos šajos hormonos A- un B-ķēdes sekvencēm prekursoru molekulā ir ļoti homologi reģioni karboksil- un aminogalos, kas savienoti viens ar otru ar savienojošo peptīdu. Insulīna un relaksīna peptīdu prekursoros divas pamata aminoskābes atrodas abās saistošā peptīda pusēs, savienojot to ar A un B ķēdēm. Pēc disulfīdu tiltu veidošanās starp A un B ķēdēm savienojošais peptīds tiek izgriezts endoproteolīzes rezultātā, un molekula tiek pārveidota par peptīdu hormonu, kas sastāv no divām (A un B) ķēdēm. Insulīnam līdzīgiem augšanas faktoriem, kas savā primārajā struktūrā ir ļoti homologi insulīnam un relaksīnam, tomēr ir viena būtiska atšķirība: to prekursora molekulā nav vietu, kur saistošais peptīds tiek šķelts, un tāpēc aktīvie hormoni saglabā šūnu struktūru. viena polipeptīda ķēde.

E. Cilvēka insulīna gēns. Cilvēka insulīna gēns (51.9. att.) atrodas 11. hromosomas īsajā rokā. Lielākā daļa zīdītāju ekspresē vienu insulīna gēnu, kas sakārtots tāpat kā cilvēka gēns, bet žurkām un pelēm ir divi nealēliskie gēni. Katrs no tiem kodē īpašu proinsulīnu, radot divas dažādas aktīvās insulīna molekulas. Šobrīd ir izstrādāta metode cilvēka insulīna ražošanai baktēriju ekspresijas sistēmās, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju. Tādējādi problēma, kā iegūt šo hormonu cukura diabēta pacientiem nepieciešamajos daudzumos, var tikt uzskatīta par atrisinātu.

G. Nenormāli cilvēka insulīna gēnu produkti. Zināšanas par insulīna gēna un insulīna struktūru

Rīsi. 51.8. Ar insulīnu saistīto peptīdu prekursoru struktūras shematisks attēlojums. Relaksīna, insulīna un insulīnam līdzīgā augšanas faktora homoloģiskie reģioni ir attēloti kā melnas joslas. Aminoskābju sekvences, kas savieno B un A ķēdes relaksīna un insulīna prekursoru molekulā, ir norādītas ar gaišām svītrām. Kad prekursori tiek apstrādāti, veidojot atbilstošos divu virkņu produktus, šīs savienojošās secības tiek noņemtas (vertikālās bultiņas). Insulīnam līdzīgā augšanas faktora aminoskābju secība, kas atbilst šādiem savienojošajiem peptīdiem, bet netiek noņemta apstrādes laikā, ir attēlota ar punktētu apgabalu. Ar insulīnu saistītais augšanas faktors sastāv tikai no vienas peptīdu ķēdes. (Pārzīmēts un ar atļauju reproducēts no Tager H. S. Nenormāli produkti cilvēka insulīna gēnam, Diabetes, 1984, 33, 693.)

Molekula ļauj identificēt patoloģiskus gēnu produktus, kas savukārt sniedz papildu informāciju par konkrētā hormona darbību. Ir identificētas trīs šī gēna mutācijas, un katrai no tām ir noteikta defekta molekulārā bāze. Vienā gadījumā vienas bāzes mutācijas rezultātā fenilalanīna-B24 vietā parādījās serīns, otrā (atkal vienas mutācijas rezultātā) fenilalanīns-B25 tika aizstāts ar leicīnu. Trešajā gadījumā mainījās proinsulīna pārstrāde aktīvajā hormonā: mutācija pārtrauca C-peptīda trešā gala šķelšanos pie robežas ar A ķēdi. Šis defekts ir balstīts uz Lys-Arg dipeptīda aizstāšanu šajā polipeptīdu ķēdes punktā ar Lys-X, kā rezultātā tripsīnam līdzīga šķelšanās nebija iespējama.

Rīsi. 51.9. Cilvēka insulīna gēna struktūras shematisks attēlojums. Ar diagonālām līnijām iekrāsotie reģioni atbilst netulkotajiem mRNS reģioniem. Gaismas apgabali atbilst ievietošanas sekvencēm, un punktētie apgabali atbilst kodēšanas sekvencēm. Burti L, B, C un A norāda secības, kas kodē vadošo (signāla) peptīdu, insulīna B ķēdi. Attiecīgi insulīna C-peptīds un A-ķēde. Ņemiet vērā, ka C-peptīda kodēšanas secība ir atdalīta ar ievietošanas secību. Diagrammas mērogs ir konsekvents. (Pārzīmēts un pavairots, ar atļauju. no Tager H. S. Nenormāli produkti cilvēka insulīna gēna. Diabetes, 1984, 33, 639.)

Aprakstīto mutāciju identificēšanu veicināja to lokalizācija insulīna molekulas aktīvajā centrā, kā rezultātā atbilstošajiem nesējiem 1) ir hiperinsulinēmija, 2) nav insulīna rezistences pazīmju, 3) insulīna bioloģiskā aktivitāte. tiek samazināts cirkulējošais asinīs, un 4) notiek normāla reakcija uz eksogēnu insulīnu. Veseliem indivīdiem ir konstatētas vēl vismaz četras nukleotīdu aizstāšanas. Šīs mutācijas ir lokalizētas ievietošanas (t.i., nekodējošās) sekvencēs, un tās neietekmēja insulīna molekulas funkcionālo aktivitāti.

Insulīna sekrēcijas regulēšana

Cilvēka aizkuņģa dziedzeris izdala līdz 40-50 vienībām. insulīna dienā, kas atbilst 15-20% no kopējā hormona daudzuma dziedzerī. Insulīna sekrēcija ir no enerģijas atkarīgs process, kas notiek, piedaloties B salu šūnu mikrotubulu un mikrofilamentu sistēmai un vairākiem mediatoriem.

A. Glikoze. Glikozes koncentrācijas palielināšanās asinīs ir galvenais insulīna sekrēcijas fizioloģiskais stimuls. Insulīna sekrēcijas slieksnis ir glikozes koncentrācija tukšā dūšā 80-100 mg%, un maksimālā atbildes reakcija tiek sasniegta, ja glikozes koncentrācija ir 300-500 mg%. Insulīna sekrēcija, reaģējot uz paaugstinātu glikozes koncentrāciju, ir divfāzu (51.10. att.). Tūlītēja reakcija jeb reakcijas pirmā fāze sākas 1 minūtes laikā pēc glikozes koncentrācijas palielināšanās un turpinās 5-10 minūtes. Tad sākas lēnāka un garāka otrā fāze, kas beidzas uzreiz pēc glikozes stimula noņemšanas. Saskaņā ar esošajiem jēdzieniem divu insulīna reakcijas fāžu klātbūtne atspoguļo divu dažādu intracelulāru insulīna nodalījumu vai kopu esamību. Absolūtā glikozes koncentrācija plazmā nav vienīgā

Rīsi. 51.10. Insulīna sekrēcijas divfāzu raksturs, reaģējot uz paaugstinātu glikozes koncentrāciju plazmā.

insulīna sekrēcijas noteicējs. B šūnas reaģē arī uz plazmas glikozes koncentrācijas izmaiņu ātrumu.

Lietojot glikozi iekšķīgi, insulīna sekrēcija tiek stimulēta daudz spēcīgāk nekā tad, ja to ievada intravenozi. No tā izriet, ka insulīna sekrēciju papildus glikozei ietekmē arī dažādi kuņģa-zarnu trakta hormoni, piemēram, sekretīns, holecistokinīns, gastrīns un enteroglikagons. Tomēr lielākā loma šajā procesā ir kuņģa inhibējošajam polipeptīdam (GIP).

Ir ierosināti divi dažādi mehānismi insulīna sekrēcijas regulēšanai ar glikozi. Saskaņā ar vienu hipotēzi glikoze mijiedarbojas ar receptoru, kas, iespējams, atrodas uz B šūnas virsmas membrānas, kas izraisa sekrēcijas mehānisma aktivizāciju. Otrā hipotēze ir balstīta uz faktu, ka insulīna sekrēcijas stimulācijā ir iesaistīti intracelulārie metabolīti vai vielmaiņas ceļu ātrums, piemēram, pentozes fosfāta šunta cikls. citronskābe vai glikolīze. Abas hipotēzes ir atradušas eksperimentālu apstiprinājumu.

B. Hormonālie faktori. Insulīna izdalīšanos ietekmē daudzi hormoni. α-adrenerģiskie agonisti, īpaši epinefrīns, nomāc insulīna sekrēciju pat tad, ja šo procesu stimulē glikoze. -Adrenerģiskie agonisti stimulē insulīna sekrēciju, iespējams, palielinot intracelulāro cAMP koncentrāciju (skatīt zemāk). Šķiet, ka tieši šis mehānisms ir pamatā kuņģa inhibējošā peptīda darbībai, kas palielina insulīna sekrēciju, kā arī augstas koncentrācijas TSH, AKTH, gastrīna, sekretīna, holecistokinīna un enteroglikagona ietekmi.

Ilgstoši saskaroties ar pārmērīgu augšanas hormona, kortizola, placentas laktogēna, estrogēnu un progestīnu daudzumu, palielinās arī insulīna sekrēcija. Tāpēc nav pārsteidzoši, ka grūtniecības beigās insulīna sekrēcija ievērojami palielinās.

B. Farmakoloģiskie līdzekļi. Daudzas zāles stimulē insulīna sekrēciju, bet sulfonilurīnvielas atvasinājumus visbiežāk izmanto terapeitiskos nolūkos. II tipa (insulīna neatkarīgā) diabēta ārstēšanai plaši tiek izmantotas tādas zāles kā tolbutamīds, kas stimulē insulīna sekrēciju citā veidā, nevis glikoze.

D. Intracelulārās sekrēcijas mediatori. Ja insulīna sekrēciju stimulē glikoze, palielinās O patēriņš un ATP lietošana. Tas ir saistīts ar inducētu membrānas depolarizāciju, kas izraisa ātru iekļūšanu šūnā caur no sprieguma atkarīgu kanālu. Insulīnu saturošu sekrēcijas granulu saplūšana ar plazmas membrānu un no tā izrietošā insulīna sekrēcija ir no kalcija atkarīgs process. Insulīna sekrēcijas stimulēšana ar glikozi notiek arī ar fosfatidilinozīta metabolītu līdzdalību (44. nodaļa).

Insulīna sekrēcija ir iesaistīta un pastiprina glikozes un aminoskābju iedarbību. Šis nukleotīds var stimulēt izdalīšanos no intracelulāriem organelliem vai aktivizēt kināzi, kas fosforilē kādu mikrofilamentu-mikrotubulu sistēmas sastāvdaļu (kas nosaka tās jutību pret un spēju sarauties). Āršūnu katjona aizstāšana ar kādu citu monovalentu katjonu vājina glikozes un citu insulīna sekrēcijas stimulatoru iedarbību; iespējams, regulē intracelulāro koncentrāciju, izmantojot koptransporta sistēmu.

Insulīna metabolisms

Atšķirībā no insulīnam līdzīgiem augšanas faktoriem, insulīnam plazmā nav nesējproteīna. Tāpēc parasti tā pussabrukšanas periods nesasniedz 3-5 minūtes. Insulīna metaboliskās transformācijas notiek galvenokārt aknās, nierēs un placentā. Apmēram 50% šī hormona izzūd no plazmas vienā caurlaidē caur aknām. Insulīna metabolismā ir iesaistītas divas enzīmu sistēmas. Pirmais ir insulīns, specifiska proteināze, kas atrodama daudzos audos, bet lielākā koncentrācijā augstāk minētajos orgānos. Šī proteināze tika izolēta no skeleta muskuļiem un attīrīta. Konstatēts, ka tā darbība ir atkarīga no sulfhidrilgrupām un izpaužas fizioloģiskās vērtībās Otrā sistēma ir glutationa-insulīna transhidrogenāze. Šis enzīms atjauno disulfīdu tiltus, pēc kā ātri tiek atdalītas viena no otras atdalītās A un B ķēdes. Kurš no diviem mehānismiem fizioloģiskos apstākļos ir visaktīvākais, nav skaidrs; Nav arī skaidrs, vai katrs no tiem ir reglamentēts.

Insulīna fizioloģiskā ietekme

Insulīna nozīmi ogļhidrātu, olbaltumvielu un lipīdu metabolismā visskaidrāk parāda insulīna deficīta sekas cilvēkiem. Galvenais cukura diabēta simptoms ir hiperglikēmija, kas attīstās 1) samazinātas glikozes iekļūšanas šūnās rezultātā, 2) samazinātas glikozes izmantošanas rezultātā dažādos audos.

un 3) glikozes ražošanas (glikoneoģenēzes) palielināšana aknās. Tālāk mēs aplūkosim visus šos procesus sīkāk.

Poliūrija, polidipsija un svara zudums, neskatoties uz pietiekamu kaloriju patēriņu, ir galvenie insulīna deficīta simptomi. Kas tos izskaidro? Ja parasti glikozes līmenis plazmā cilvēkam reti pārsniedz 120 mg%, tad pacientiem ar insulīna deficītu tas parasti ir daudz augstāks. Kad glikozes līmenis plazmā sasniedz noteiktas vērtības (parasti cilvēkiem virs 180 mg), tiek pārsniegta maksimālā glikozes reabsorbcijas spēja nieru kanāliņos un cukurs tiek izvadīts ar urīnu (glikozūrija). Urīna daudzums palielinās osmotiskās diurēzes dēļ, ko vispirms pavada šķidruma zudums (poliurija), pēc tam dehidratācija, slāpes un pārmērīgs ūdens patēriņš (polidipsija). Glikozūrija izraisa ievērojamu kaloriju zudumu (4,1 kcal uz katru izdalītās glikozes gramu), kas kopā ar muskuļu un tauku audu zudumu izraisa dramatisku svara zudumu, neskatoties uz palielinātu apetīti (polifāgiju) un normālu vai palielinātu kaloriju patēriņu.

Ja insulīna nav, olbaltumvielu biosintēze samazinās, kas daļēji izskaidrojams ar aminoskābju transportēšanas samazināšanos muskuļos (aminoskābes kalpo kā glikoneoģenēzes substrāti). Tādējādi insulīna deficītu cilvēkiem pavada negatīvs slāpekļa līdzsvars. Insulīna antilipolītiskās iedarbības trūkums, kā arī tā lipogēnā darbība, kas raksturīga šai situācijai, izraisa taukskābju satura palielināšanos plazmā. Kad tas sasniedz līmeni, kas pārsniedz aknu spēju oksidēt taukskābes, P-hidroksisviestskābe un acetoetiķskābe uzkrājas asinīs (ketoze). Sākotnēji šo organisko skābju uzkrāšanos organisms kompensē, palielinot izelpotā gaisa daudzumu.Taču, ja ketozes attīstība netiek ierobežota ar insulīna ievadīšanu, tad attīstās smaga metaboliskā acidoze un pacients mirst no diabētiskās komas. Insulīna deficīta mehānisms shematiski parādīts attēlā. 51.11.

A. Ietekme uz glikozes transportēšanu cauri membrānai.

Brīvās glikozes intracelulārā koncentrācija ir ievērojami zemāka nekā tās ekstracelulārā koncentrācija. Lielākā daļa pieejamo pierādījumu liecina, ka glikozes transportēšanas ātrums caur muskuļu un tauku šūnu plazmas membrānu nosaka glikozes fosforilācijas ātrumu un tā turpmāko metabolismu. D-glikoze un citi cukuri ar līdzīgu konfigurāciju (galaktoze, D-ksiloze un L-arabinoze) iekļūst šūnās ar nesēju veicinātu difūziju. Daudzās šūnās insulīns pastiprina šo procesu (51.12. att.), kas ir saistīts ar transportētāju skaita palielināšanos (-efekts), nevis saistīšanās afinitātes palielināšanos (-efekts).

Rīsi. 51.11. Insulīna deficīta patofizioloģija. (Ar R. J. Havela pieklājību.)

Saskaņā ar pieejamajiem datiem, tauku šūnās tas notiek, mobilizējot glikozes transportētājus no to neaktīvā baseina Golgi aparātā ar to tālāku virzību uz plazmas membrānas aktīvo vietu. Šī transportētāju translokācija ir process, kas ir atkarīgs no temperatūras un enerģijas un nav atkarīgs no proteīnu sintēzes (51.13. att.).

Aknu šūnas ir svarīgs izņēmums šajā modelī. Insulīns nestimulē atvieglotu glikozes difūziju hepatocītos, bet palielina tās pieplūdumu netieši, inducējot glikokināzi, enzīmu, kas pārvērš glikozi glikozes-6-fosfātā. Ātrās fosforilēšanās rezultātā brīvās glikozes koncentrācija hepatocītos tiek uzturēta ļoti zemā līmenī, kas atvieglo glikozes iekļūšanu šūnās ar vienkāršu difūziju pa koncentrācijas gradientu.

Rīsi. 51.12. Glikozes iekļūšana muskuļu šūnās.

Rīsi. 51.13. Glikozes transportētāju pārvietošana insulīna ietekmē. (Ar atļauju pārpublicēts no Karnieli E. et al. Insulin-stimulated translokation of glicose transport systems in izolated žurku tauku šūnā, J. Biol, Chem., 1981, 256, 4772, ar S. Cushman atļauju.)

Insulīns arī veicina aminoskābju iekļūšanu šūnās (īpaši muskuļu šūnās) un stimulē nukleozīdu un organiskā fosfāta kustību. Šie efekti nav atkarīgi no insulīna ietekmes uz glikozes iekļūšanu šūnā.

B. Ietekme uz glikozes izmantošanu. Kā parādīts zemāk, insulīns dažādos veidos ietekmē intracelulāro glikozes izmantošanu.

Parasti aptuveni puse no absorbētās glikozes nonāk glikolīzes ceļā un tiek pārvērsta enerģijā, otra puse tiek uzglabāta tauku vai glikogēna veidā. Insulīna trūkuma gadījumā glikolīzes intensitāte pavājinās un glikoģenēzes un lipoģenēzes anaboliskie procesi palēninās. Patiešām, insulīna deficīta diabēta gadījumā tikai 5% absorbētās glikozes tiek pārvērsti taukos.

Insulīns palielina glikolīzes intensitāti aknās, palielinot vairāku galveno enzīmu, piemēram, glikokināzes, fosfofruktokināzes un piruvāta kināzes, aktivitāti un koncentrāciju. Intensīvāku glikolīzi pavada aktīvāka glikozes izmantošana, un tādējādi tā netieši veicina glikozes izdalīšanās samazināšanos plazmā. Insulīns inhibē arī glikozes-6-fosfatāzes aktivitāti, enzīmu, kas atrodams aknās, bet ne muskuļos. Rezultātā glikoze tiek saglabāta aknās, jo plazmas membrāna ir necaurlaidīga pret glikozes-6-fosfātu.

Taukaudos insulīns stimulē lipoģenēzi ar 1) acetil-CoA un NADPH pieplūdumu, kas nepieciešami taukskābju sintēzei, 2) uzturot. normāls līmenis enzīms acetil-CoA karboksilāze, kas katalizē acetil-CoA pārvēršanos par malonil-CoA, un 3) glicerīna pieplūdums, kas iesaistīts triacilglicerīnu sintēzē. Ar insulīna deficītu visi šie procesi tiek novājināti, un rezultātā lipoģenēzes intensitāte samazinās. Vēl viens lipoģenēzes samazināšanās iemesls insulīna deficīta gadījumā ir fakts, ka taukskābes, kas lielos daudzumos izdalās noteiktu hormonu ietekmē, kurus insulīns neitralizē, nomāc savu sintēzi, inhibējot acetil-CoA karboksilāzi. No visa teiktā izriet, ka insulīna kopējā ietekme uz taukiem ir anaboliska.

Insulīna ietekmes uz glikozes izmantošanu mehānisms ietver arī citu anabolisko procesu. Insulīns aknās un muskuļos stimulē glikozes pārvēršanu glikozes-6-fosfātā, kas pēc tam izomerizējas par glikozes-1-fosfātu un šajā formā tiek iekļauts glikogēnā enzīma glikogēna sintāzes ietekmē (tā aktivitāte ir arī stimulē insulīns). Šī darbība ir divējāda un netieša. Insulīns samazina cAMP intracelulāro līmeni, aktivizējot fosfodiesterāzi. Tā kā no cAMP atkarīgā fosforilēšanās inaktivē glikogēna sintāzi, tad, ja šī nukleotīda līmenis ir zems, ferments ir aktīvā formā. Insulīns aktivizē arī fosfatāzi, kas katalizē glikogēna sintāzes defosforilāciju, tādējādi aktivizējot šo enzīmu. Visbeidzot, insulīns inhibē fosforilāzi, izmantojot mehānismu, kas ietver AMP un fosfatāzi, kā aprakstīts iepriekš. Tā rezultātā samazinās glikozes izdalīšanās no glikogēna. Tādējādi insulīna ietekme uz glikogēna metabolismu ir arī anaboliska.

B. Ietekme uz glikozes veidošanos (glikoneoģenēze). Insulīna ietekme uz glikozes transportēšanu, glikolīzi un glikoģenēzi notiek dažu sekunžu laikā

vai minūtes, jo šīs ietekmes primārās reakcijas tiek samazinātas līdz enzīmu aktivācijai vai inaktivācijai to fosforilēšanās vai defosforilēšanas rezultātā. Ilgstošā insulīna iedarbība uz glikozes līmeni plazmā ir saistīta ar glikoneoģenēzes inhibīciju. Glikozes veidošanās no prekursoriem, kas nav ogļhidrāti, notiek vairāku fermentatīvu reakciju rezultātā, no kurām daudzas stimulē glikagons (kura darbību veicina cAMP), glikokortikoīdu hormoni un mazākā mērā α- un β-adrenerģiskie līdzekļi – angiotenzīns II un vazopresīns.Insulīns nomāc šīs enzīmu reakcijas Glikoneoģenēzes galvenā enzīma loma aknās pieder fosfoenolpiruvāta karboksikināzei (PEPCK), kas katalizē oksaloacetāta pārvēršanu par fosfocentu (skatīt zemāk) pētījumi par fosfocentu. ka insulīna ietekmē šī enzīma daudzums samazinās fosfoenolpiruvāta karboksikināzes mRNS kodējošā gēna transkripcijas selektīvas inhibīcijas rezultātā.

D. Ietekme uz glikozes metabolismu. Visu iepriekš minēto insulīna efektu tīrais efekts ir glikozes līmeņa pazemināšanās asinīs. Šo insulīna darbību neitralizē vairāku hormonu iedarbība, kas neapšaubāmi atspoguļo vienu no svarīgākajiem ķermeņa aizsardzības mehānismiem, jo ​​ilgstoša hipoglikēmija var izraisīt izmaiņas smadzenēs, kas nav savienojamas ar dzīvību un tāpēc nav pieļaujamas.

D. Ietekme uz lipīdu metabolismu. Insulīna lipogēnā iedarbība jau ir apspriesta sadaļā, kas veltīta tā ietekmei uz glikozes izmantošanu. Turklāt insulīns ir spēcīgs lipolīzes inhibitors aknās un taukaudos, tādējādi radot netiešu anabolisku efektu. Daļēji tas var būt sekas insulīna spējai samazināt cAMP (tā līmenis audos paaugstinās lipolītisko hormonu glikagona un adrenalīna ietekmē), kā arī insulīna spējai inhibēt pret hormoniem jutīgās lipāzes aktivitāti. Šķiet, ka šīs inhibīcijas pamatā ir fosfatāzes aktivācija, kas defosforilē un tādējādi inaktivē lipāzi vai cAMP atkarīgo proteīnkināzi. Tā rezultātā insulīns samazina taukskābju līmeni asinīs. Tas savukārt veicina insulīna ietekmi uz ogļhidrātu metabolismu, jo taukskābes vairākos posmos kavē glikolīzi un stimulē glikoneoģenēzi. Šis piemērs parāda, ka, runājot par vielmaiņas regulēšanu, nevar ņemt vērā tikai viena hormona vai metabolīta darbību. Regulēšana ir sarežģīts process, kurā transformācijas noteiktā vielmaiņas ceļā ir vairāku hormonu un metabolītu sarežģītas mijiedarbības rezultāts.

Pacientiem ar insulīna deficītu palielinās lipāzes aktivitāte, kas izraisa pastiprinātu lipolīzi un taukskābju koncentrācijas palielināšanos plazmā un aknās. Šādiem pacientiem palielinās arī glikagona saturs, un tas arī palielina brīvo taukskābju izdalīšanos asinīs. (Glikagons neitralizē daudzas insulīna iedarbības, un vielmaiņas stāvoklis diabēta gadījumā atspoguļo saistību starp glikagona un insulīna līmeni.) Daļa brīvo taukskābju metabolizējas par acetil-CoA (lipoģenēzes apvērsums) un pēc tam citronskābes ciklā - uz.Insulīna deficīta gadījumā šī procesa kapacitāte tiek ātri pārsniegta un acetil-CoA pārvēršas par acetoacetil-CoA un tad acetoetiķskābē un -hidroksisviestskābē. Insulīna ietekmē notiek reversās transformācijas.

Šķiet, ka insulīns ietekmē ļoti zema blīvuma lipoproteīnu un zema blīvuma lipoproteīnu veidošanos vai klīrensu, jo pacientiem ar slikti kompensētu cukura diabētu šo daļiņu saturs un līdz ar to arī holesterīna saturs bieži ir paaugstināts. Tieši šis vielmaiņas defekts acīmredzot ir pamatā tik nopietnai komplikācijai kā paātrināta ateroskleroze, ko novēro daudziem diabēta pacientiem.

Insulīna ietekme uz vielmaiņas procesiem ir parādīta attēlā. 51.14, kas attēlo vairākas vissvarīgākās vielmaiņas transformācijas insulīna trūkuma gadījumā.

E. Ietekme uz olbaltumvielu metabolismu. Insulīnam parasti ir anaboliska ietekme uz olbaltumvielu metabolismu, jo tas stimulē olbaltumvielu sintēzi un samazina olbaltumvielu sadalīšanos. Insulīns stimulē neitrālu A tipa aminoskābju uzņemšanu muskuļos, kas nav saistīts ar glikozes uzņemšanu vai sekojošu aminoskābju iekļaušanu olbaltumvielās. Šķiet, ka insulīna ietekme uz proteīnu sintēzi skeleta un sirds muskuļos notiek mRNS translācijas līmenī.

Pēdējos gados ir pierādīts, ka insulīns ietekmē specifisku proteīnu sintēzi, izraisot izmaiņas attiecīgajās mRNS. Tas var izskaidrot hormona ietekmi uz atsevišķu olbaltumvielu aktivitāti vai daudzumu. (Šis jautājums ir sīkāk apspriests tālāk.)

G. Ietekme uz šūnu reprodukciju. Insulīns stimulē vairāku šūnu proliferāciju kultūrā. Tas var būt iesaistīts arī augšanas regulēšanā in vivo. Pētot augšanas regulējumu, visbiežāk izmanto fibroblastu kultūras. Šādās šūnās insulīns uzlabo fibroblastu augšanas faktora (FGF), trombocītu izcelsmes augšanas faktora (TGF), epidermas augšanas faktora (EGF) spēju, stimulējot

Rīsi. 51.14. Insulīna deficīta vielmaiņas sekas. FFA nesaturošas taukskābes.

forbola esteru, prostaglandīna vazopresīna un cAMP analogu audzēja augšana aktivizē to šūnu proliferāciju, kuras ir apturētas G fāzē seruma noņemšanas rezultātā no barotnes.

Pārejoša vajadzība pēc dažādiem augšanas faktoriem ir pamatā tam, ka pastāv divas šādu faktoru klases. Viens no tiem, kas ietver TGF, FGF, PGE2 un forbola esterus, acīmredzot izraisa dažas bioķīmiskas izmaiņas agrīnā G fāzē, kas, parādoties, novērš turpmāku šūnu nepieciešamību pēc šiem faktoriem un padara to spējīgu replikēties. II klases augšanas faktori (ieskaitot insulīnu) palīdz virzīt šūnu uz S fāzi un caur to, un tiem vienmēr jābūt klātesošiem. Šis modelis apraksta procesus, kas notiek 3TZ fibroblastos, un tā universālums nav pierādīts. Nav arī zināms, vai insulīna iedarbība ir saistīta ar tā mijiedarbību ar savu receptoru vai ar insulīnam līdzīgā augšanas faktora (IGF) receptoru (jo īpaši tāpēc, ka IGF-1 ir arī “veicināšanas” faktors).

Insulīns atbalsta daudzu epitēlija šūnu, tostarp hepatocītu, hepatomas šūnu, virsnieru audzēja šūnu un krūts karcinomas šūnu, augšanu un replikāciju. Ļoti zemas insulīna koncentrācijas stimulē replikāciju (acīmredzot caur insulīna receptoru), bieži vien citu peptīdu augšanas faktoru neesamības gadījumā. Patiešām, insulīns ir būtiska visu zināmo audu kultūras barotņu sastāvdaļa, tāpēc tā nozīme šūnu augšanā un replikācijā ir neapšaubāma.

Insulīna ietekmes uz šūnu replikāciju bioķīmiskais mehānisms nav skaidrs; tiek pieņemts, ka tas ir balstīts uz hormona anabolisko iedarbību.

Iespējams, ka šeit nozīme ir ietekmei uz glikozes, fosfātu, neitrālu A tipa aminoskābju un katjonu uzsūkšanos. Hormons var stimulēt replikāciju, izmantojot tā spēju aktivizēt vai inaktivēt fermentus, regulējot olbaltumvielu fosforilācijas ātrumu un apjomu vai regulējot enzīmu sintēzi.

Ļoti interesanta jauna pētniecības joma ietver tirozīna kināzes aktivitātes izpēti. Insulīna receptoriem, tāpat kā daudzu citu augšanas faktoru, tostarp TGF un EGF, receptoriem ir tirozīna kināzes aktivitāte. Ir svarīgi atzīmēt, ka vismaz 10 onkogēni produkti (no kuriem daudzi, iespējams, ir iesaistīti ļaundabīgo šūnu replikācijas veicināšanā) ir arī tirozīna kināzes. Zīdītāju šūnas satur šo onkogēnu (proto-onkogēnu) analogus, kuru produkti varētu piedalīties normālu šūnu replikācijā. Pieņēmumu par proto-onkogēnu lomu apstiprina nesenais darbs, kas parāda, ka vismaz divu produktu ekspresija palielinās pēc sūkalu pievienošanas šūnu kultūrai, kurā ir apturēta augšana. Ir arī pierādīts, ka TGF stimulē specifisku mRNS veidošanos. Atliek noskaidrot, vai insulīna darbības mehānisms ir līdzīgs.

Insulīna darbības mehānisms

A. Insulīna receptors. Insulīna darbība sākas ar tā saistīšanos ar specifisku glikoproteīna receptoru mērķa šūnas virsmā. Šī hormona dažādā iedarbība (51.15. att.) var notikt vai nu dažu sekunžu vai minūšu laikā (transports, olbaltumvielu fosforilēšanās, enzīmu aktivācija un inhibīcija, RNS sintēze), vai stundu laikā (olbaltumvielu un DNS sintēze un šūnu augšana).

Insulīna receptors ir detalizēti pētīts, izmantojot bioķīmiskās metodes un rekombinantās DNS tehnoloģiju. Tas ir heterodimērs, kas sastāv no divām apakšvienībām (a un p) konfigurācijā, kas savienota ar disulfīda tiltiem (51.15. att.). Abas apakšvienības satur daudz glikozila atlikumu. Sialskābes un galaktozes izvadīšana samazina gan spēju saistīt insulīnu, gan šī hormona aktivitāti. Katrai no glikoproteīna apakšvienībām ir īpaša struktūra un noteikta funkcija. α-apakšvienība (molekulmasa 135 000) atrodas pilnībā ārpus šūnas, un insulīna saistīšanos, iespējams, nodrošina ar cistīnu bagāts domēns. -Apakšvienība (molekulārā masa 95 000) ir transmembrānas proteīns, kas veic otru svarīgo receptora funkciju (44. nodaļa), t.i., transformāciju.

Rīsi. 51.15. Saikne starp insulīna receptoru un tā darbību. (Ar S. R. Kāna pieklājību.)

Rīsi. 51.16. Zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), epidermas augšanas faktora (EGF) un insulīna receptoru struktūras shēma. Katrā no šiem receptoriem aminogals atrodas tajā molekulas daļā, kas izvirzīta no šūnas. Kastes norāda ar cisteīnu bagātus reģionus, kas, domājams, ir iesaistīti ligandu saistīšanā. Katram receptoram (~ 25 aminoskābes) ir īss plazmas membrānu aptverošs domēns (ēnota josla) un dažāda garuma intracelulārais domēns. EGF un insulīna receptoriem ir tirozīna kināzes aktivitāte, kas lokalizēta citoplazmas domēnā; Turklāt šajā domēnā ir reģioni, kuros notiek autofosforilācija. Insulīna receptors ir heterotetramērs, kura atsevišķās ķēdes (vertikālās svītras) ir savstarpēji savienotas ar disulfīda tiltiem.

signāls. 13 apakšvienības citoplazmas daļai ir tirozīna kināzes aktivitāte un tajā ir autofosforilācijas vieta. Tiek uzskatīts, ka abi ir svarīgi insulīna signāla pārraidei un darbībai (skatīt zemāk). Pārsteidzošā līdzība starp trim receptoriem, kas veic dažādas funkcijas, ir parādīta attēlā. 51.16. Patiešām, dažu P apakšvienības reģionu sekvences ir homologas ar EGF receptoru sekvencēm.

Insulīna receptors tiek pastāvīgi sintezēts un sadalīts; tā pussabrukšanas periods ir 7-12 stundas.Receptors tiek sintezēts kā vienas ķēdes peptīds raupjā endoplazmatiskajā retikulumā un ātri glikozilējas Golgi aparātā. Cilvēka insulīna receptora prekursors sastāv no 1382 aminoskābēm, tā mol. masa ir 190 000; pēc šķelšanās tas veido nobriedušas a- un P-apakšvienības. Cilvēkiem insulīna receptoru gēns ir lokalizēts 19. hromosomā.

Insulīna receptori atrodas uz lielākās daļas zīdītāju šūnu virsmas. To koncentrācija sasniedz 20 000 vienā šūnā, un tos bieži nosaka šūnās, kas nav tipiski insulīna mērķi. Insulīna metabolisma iedarbības diapazons ir labi zināms. Tomēr insulīns ir iesaistīts arī tādos procesos kā šūnu augšana un replikācija (skatīt iepriekš), organoģenēze un augļa diferenciācija, kā arī audu dzīšanas un reģenerācijas procesos. Insulīna receptoru struktūra un dažādu insulīnu spēja saistīties ar receptoriem un izraisīt bioloģiskas reakcijas ir gandrīz identiska visu veidu un visu sugu šūnās. Tādējādi cūkgaļas insulīns gandrīz vienmēr ir 10-20 reizes efektīvāks par cūkgaļas proinsulīnu, kas savukārt ir 10-20 reizes efektīvāks par jūrascūciņas insulīnu pat pašā jūrascūciņā. Šķiet, ka insulīna receptoram ir ļoti konservēta struktūra, pat vairāk konservēta nekā paša insulīna struktūra.

Kad insulīns saistās ar receptoru, notiek šādi notikumi: 1) mainās receptora konformācija, 2) receptori saistās viens ar otru, veidojot mikroagregātus, plankumus vai plankumus, 3) receptors tiek internalizēts un 4) kaut kāda veida. tiek ģenerēts signāls. Receptoru konformācijas izmaiņu nozīme nav zināma, bet internalizācija, iespējams, kalpo kā līdzeklis receptoru skaita un apgrozījuma regulēšanai. Augsta plazmas insulīna apstākļos, piemēram, aptaukošanās vai akromegālija, insulīna receptoru skaits samazinās un mērķa audu jutība pret insulīnu samazinās. Šī “pazeminātā regulēšana” ir saistīta ar receptoru zudumu to internalizācijas rezultātā, t.i. insulīna receptoru kompleksu iekļūšanas process šūnā ar endocitozes palīdzību, izmantojot ar klatrīnu pārklātas pūslīšus (sk. 41. nodaļu). Samazināta regulēšana daļēji izskaidro insulīna rezistenci aptaukošanās un II tipa cukura diabēta gadījumā.

B. Intracelulārie mediatori. Lai gan insulīna darbības mehānisms ir pētīts vairāk nekā 60 gadus, daži būtiski jautājumi, piemēram, intracelulārā signāla raksturs, joprojām nav atrisināti, un insulīns šajā ziņā nav izņēmums. Daudziem hormoniem intracelulārie kurjeri nav identificēti (44.1. tabula). Daudzas dažādas molekulas ir uzskatītas par iespējamiem intracelulāriem otrajiem vēstnešiem vai mediatoriem. Tajos ietilpst pats insulīns, kalcijs, cikliskie nukleotīdi (cAMP, cGMP), membrānas izcelsmes peptīdi, membrānas fosfolipīdi, monovalentie katjoni un tirozīna kināze (insulīna receptors). Neviens no pieņēmumiem neapstiprinājās.

Mūsdienu pētījumu uzmanības centrā ir fakts, ka pats insulīna receptors ir pret insulīnu jutīgs enzīms, jo, saistot insulīnu, tas tiek pakļauts autofosforilēšanai. Šo funkciju veic P apakšvienība, kas, darbojoties kā proteīnkināze, pārnes γ-fosfātu no ATP uz tirozīna atlikumu β apakšvienībā. Insulīns palielina šīs fermentatīvās reakcijas vērtību, un divvērtīgie katjoni to īpaši samazina ATP.

Tirozīna fosforilēšanās ir netipiska zīdītāju šūnām (fosfotirozīns veido tikai 0,03% no normālās šūnās esošajām fosfoaminoskābēm), un ir pilnīgi iespējams, ka tirozīna kināzes aktivitātes klātbūtne EGF, TGF un IGF-1 receptoros nav nejauša. . Pastāv pieņēmums, ka tirozīna kināzes aktivitāte ir svarīgs faktors vairāku vīrusu onkogēnu produktu darbībā. Iepriekš tika apspriesta to saistība ar onkogēnu šūnu analogiem, kuriem ir līdzīgas īpašības ļaundabīgo un normālu šūnu augšanā. Šo komponentu struktūras izpēte ir atklājusi augstu homoloģijas pakāpi starp receptoriem un onkogēniem, piemēram, starp EGF receptoriem un starp TGF receptoriem un starp insulīna receptoriem un v-rav.

Tirozīna kināzes līdzdalība insulīna receptoru signāla transformācijā nav pierādīta, taču tā varētu izpausties kāda specifiska proteīna fosforilācijā, kas ierosina insulīna darbību, fosforilēšanās-defosforilācijas kaskādes iedarbināšanā, dažu šūnas īpašību izmaiņās. membrānā vai veidojot kādu ar membrānu saistītu produktu, piemēram, fosfolipīdu .

B. Olbaltumvielu fosforilēšana-defosforilēšana.

Daudzas insulīna metabolisma sekas, īpaši tās, kas rodas ātri, ir saistītas ar tā ietekmi uz olbaltumvielu fosforilācijas-defosforilēšanas reakcijām, kas savukārt ietekmē šī proteīna fermentatīvo aktivitāti. To fermentu saraksts, kuru darbība tiek regulēta šādā veidā, ir dots tabulā. 51.3. Dažos gadījumos insulīns samazina cAMP intracelulāro saturu (aktivizējot cAMP fosfodiesterāzi), kas izraisa cAMP atkarīgās proteīnkināzes aktivitātes samazināšanos. Šāda ietekme ir raksturīga glikogēna sintāzei un fosforilāzei. Citos gadījumos insulīna darbība nav atkarīga no AMP un tiek samazināta līdz citu proteīnkināžu aktivizēšanai (piemēram, insulīna receptoru tirozīna kināzes gadījumā), trešo proteīnkināžu inhibēšanai (44.4. tabula) vai (biežāk). ), lai stimulētu fosfoproteīna fosfatāzes. Defosforilēšana palielina vairāku galveno enzīmu aktivitāti (51.3. tabula). Šādas kovalentās modifikācijas nodrošina gandrīz tūlītējas izmaiņas fermentu aktivitātēs.

51.3.tabula. Fermenti, kuru fosforilācijas pakāpi un aktivitāti regulē insulīns. (Modificēts un ar atļauju reproducēts no Denton R. M. et al: daļējs skatījums uz insulīna darbības mehānismu. Diabetologia 1981, 21, 347.)

D. Ietekme uz mRNS translāciju. Ir zināms, ka insulīns ietekmē vismaz 50 olbaltumvielu daudzumu un aktivitāti dažādos audos, un daudzas no šīm sekām ir saistītas ar kovalentām modifikācijām. Ideja par insulīna lomu mRNS translācijā galvenokārt balstās uz datiem par ribosomu apakšvienības proteīna komponentu ribosomu 86. Šāds mehānisms varētu nodrošināt vispārēju insulīna ietekmi uz proteīnu sintēzi aknās, skeleta un sirds muskuļos.

D. Ietekme uz gēnu ekspresiju. Visi aprakstītie insulīna efekti tiek realizēti plazmas membrānas līmenī vai citoplazmā. Tomēr insulīns spēj ietekmēt (acīmredzot caur intracelulāro mediatoru) dažus specifiskus kodolprocesus. Enzīms fosfoenolpnruvāta karboksilnāze (PEPCK) katalizē glikoneoģenēzes ātrumu ierobežojošo reakciju. PEPKK sintēze insulīna ietekmē samazinās, un līdz ar to samazinās glikoneoģenēzes intensitāte. Salīdzinoši nesen tika pierādīts, ka, pievienojot insulīnu hepatomas šūnu kultūrai, dažu minūšu laikā FEPKK gēna transkripcijas ātrums selektīvi samazinās (51.17. att.). Rezultātā samazinās gan primāro, gan nobriedušo transkriptu daudzums, kas savukārt noved pie PEPKK sintēzes samazināšanās. Šis efekts rodas fizioloģiskās insulīna koncentrācijās, ir insulīna receptoru mediēts, un šķiet, ka tas ir saistīts ar sintēzes ātruma samazināšanos.

Rīsi. 51.17. Insulīna gēna ietekme uz konkrēta gēna transkripciju. Hepatomas šūnu kultūrai pievienojot insulīnu, PEPKK gēna transkripcijas ātrums strauji samazinās, ko pavada primārā transkripta daudzuma samazināšanās nobriedušajā.Kad citoplazmas daudzums samazinās, PEPKK proteīna ātrums samazinās. sintēze arī samazinās. (Ar atļauju pārpublicēts no Sasaki K. et al. Fosfenolpiruvāta karboksikināzes gēna transkripcijas daudzhormonālā regulēšana, J. Biol. Chem., 1984, 259, 15242.)

Insulīna ietekme uz gēnu transkripciju pirmo reizi tika atklāta, pētot FEPKK regulēšanas mehānismu, taču tagad ir zināmi arī citi piemēri. Turklāt šķiet, ka mRNS sintēzes regulēšana ir galvenā insulīna ietekme. Insulīns ietekmē daudzu specifisku mRNS sintēzi (51.4. tabula), tostarp vēl neidentificētu mRNS aknās, taukaudos un muskuļos (skeleta un sirds). Ir pierādīta insulīna ietekme uz ovalbumīna, albumīna un kazeīna gēnu transkripciju.

Insulīna darbība attiecas uz enzīmiem, kas paliek šūnās, uz izdalītajiem enzīmiem un olbaltumvielām, uz olbaltumvielām, kas iesaistītas reprodukcijas procesos, un uz strukturālajiem proteīniem (51.4. tabula). Šie efekti ir reģistrēti daudzos orgānos un audos un daudzās sugās. Pašlaik nav šaubu par specifisku mRNS transkripcijas regulēšanu ar insulīnu. Šis fermentatīvās aktivitātes modulācijas ceļš nav mazāks par fosforilācijas-defosforilēšanas mehānismu. Tā ir insulīna ietekme uz gēnu transkripciju, kas, iespējams, izskaidro tā lomu embrioģenēzē, diferenciācijā, kā arī šūnu augšanā un dalīšanās procesā.

51.4.tabula. Olbaltumvielas, kuru ziņojuma RNS regulē insulīns

Patofizioloģija

Cukura diabēts attīstās, ja ir insulīna nepietiekamība vai rezistence pret tā darbību. Apmēram 90% diabēta pacientu ir no insulīna atkarīgs II tipa cukura diabēts (NIDDM). Šādiem pacientiem ir raksturīga aptaukošanās, paaugstināts insulīna līmenis plazmā un insulīna receptoru skaita samazināšanās. Atlikušajiem 10% pacientu ir I tipa cukura diabēts, t.i. insulīnatkarīgais I tipa cukura diabēts (IDDM). Iepriekš apspriestie vielmaiņas traucējumi ir raksturīgāki I tipa diabētam.

Vairāki reti stāvokļi ilustrē svarīgas insulīna darbības iezīmes. Dažiem cilvēkiem veidojas antivielas pret insulīna receptoriem. Šīs antivielas novērš insulīna saistīšanos ar receptoru, un rezultātā šādiem indivīdiem attīstās smagas insulīna rezistences sindroms (sk. 43.2. tabulu). Ar audzējiem no B šūnām rodas hiperinsulinēmija un sindroms, kam raksturīga smaga hipoglikēmija. Par insulīna (vai varbūt IGF-1 vai IGF-2) svarīgo lomu organoģenēzē liecina reti pundurisma gadījumi. Šim sindromam raksturīgs zems dzimšanas svars, zema muskuļu masa, zems zemādas tauku daudzums, ļoti mazi sejas vaibsti, insulīna rezistence ar ievērojamu bioaktīvā insulīna palielināšanos plazmā un agrīna nāve. Dažiem no šiem pacientiem insulīna receptoru nebija vai tiem bija defekti.

Aizkuņģa dziedzera hormoni

Insulīna darbības mehānisms un vielmaiņas ietekme.

LEKCIJA Nr.10

Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas šūnu (vielmaiņas) līmenis

Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas vielmaiņas līmenis tiek veikts, piedaloties metabolītiem, un tas uztur ogļhidrātu homeostāzi šūnā. Substrātu pārpalikums stimulē to izmantošanu, un produkti kavē to veidošanos. Piemēram, glikozes pārpalikums stimulē glikoģenēzi, lipoģenēzi un aminoskābju sintēzi, bet glikozes deficīts stimulē glikoneoģenēzi. ATP deficīts stimulē glikozes katabolismu, bet pārpalikums, gluži pretēji, to kavē.

IV. Pedagoģiskā fakultāte. PFS un GNG vecuma raksturojums, nozīme.

VALSTS MEDICĪNAS AKADĒMIJA

Bioķīmijas katedra

ES apstiprinu

Galva nodaļa prof., medicīnas zinātņu doktors

Meščaņinovs V.N.

_''_________________2006

Tēma: Insulīna uzbūve un metabolisms, tā receptori, glikozes transports.

Fakultātes: ārstnieciskā un profilaktiskā, medicīniskā un profilaktiskā, pediatriskā. 2. kurss.

Aizkuņģa dziedzeris organismā veic divas funkcijas būtiskas funkcijas: eksokrīna un endokrīna. Eksokrīno funkciju veic aizkuņģa dziedzera acinārā daļa, tā sintezē un izdala aizkuņģa dziedzera sulu. Endokrīno funkciju veic aizkuņģa dziedzera saliņu aparāta šūnas, kas izdala peptīdu hormonus, kas piedalās daudzu ķermeņa procesu regulēšanā. 1-2 miljoni Langerhans saliņu veido 1-2% no aizkuņģa dziedzera masas.

Aizkuņģa dziedzera saliņu daļā ir 4 veidu šūnas, kas izdala dažādus hormonus: A- (vai α-) šūnas (25%) izdala glikagonu, B- (vai β-) šūnas (70%) - insulīnu, D - (vai δ- ) šūnas (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

Insulīns ir polipeptīds, kas sastāv no divām ķēdēm. Ķēdē A ir 21 aminoskābes atlikums, ķēdē B ir 30 aminoskābju atlikumi. Insulīnā ir 3 disulfīdu tilti, 2 savieno A un B ķēdes, 1 savieno 6. un 11. atlikumus A ķēdē.

Insulīns var pastāvēt monomēra, dimēra un heksamēra formā. Insulīna heksamerisko struktūru stabilizē cinka joni, kurus saista Viņa atliekas visu 6 apakšvienību B ķēdes 10. pozīcijā.

Dažu dzīvnieku insulīniem ir būtiska līdzība pēc primārās struktūras ar cilvēka insulīnu. Liellopu insulīns atšķiras no cilvēka insulīna ar 3 aminoskābēm, savukārt cūku insulīns atšķiras tikai ar 1 aminoskābi ( ala tā vietā tre B ķēdes C galā).

Daudzās A un B ķēdes pozīcijās ir aizvietojumi, kas neietekmē hormona bioloģisko aktivitāti. Disulfīda saišu, hidrofobo aminoskābju atlikumu pozīcijās B-ķēdes C-gala reģionos un A-ķēdes C- un N-gala atlikumos aizvietojumi notiek ļoti reti, jo Šīs zonas nodrošina insulīna aktīvā centra veidošanos.

Insulīna biosintēze ietver divu neaktīvu prekursoru, preproinsulīna un proinsulīna, veidošanos, kas secīgas proteolīzes rezultātā tiek pārvērsti aktīvajā hormonā.

1. Preproinsulīns (L-B-C-A, 110 aminoskābes) tiek sintezēts uz ER ribosomām, tā biosintēze sākas ar hidrofobā signālpeptīda L veidošanos (24 aminoskābes), kas virza augšanas ķēdi ER lūmenā.

2. ER lūmenā preproinsulīns tiek pārveidots par proinsulīnu pēc signālpeptīda šķelšanas ar endopeptidāzes I palīdzību. Proinsulīnā esošie cisteīni tiek oksidēti, veidojot 3 disulfīdu tiltus, proinsulīns kļūst “komplekss” un tam ir 5% no insulīna aktivitātes.

3. “Kompleksais” proinsulīns (B-C-A, 86 aminoskābes) nonāk Golgi aparātā, kur endopeptidāzes II iedarbībā tas tiek atšķelts, veidojot insulīnu (B-A, 51 aminoskābe) un C-peptīdu (31 aminoskābe).

4. Insulīns un C-peptīds tiek iekļauti sekrēcijas granulās, kur insulīns savienojas ar cinku, veidojot dimērus un heksamērus. Sekrēcijas granulās insulīna un C-peptīda saturs ir 94%, proinsulīna, starpproduktu un cinka - 6%.

5. Nobriedušas granulas saplūst ar plazmas membrānu, un insulīns un C-peptīds nonāk ekstracelulārajā šķidrumā un pēc tam asinīs. Asinīs insulīna oligomēri sadalās. Asinīs dienā tiek izdalītas 40-50 vienības. insulīnu, tas veido 20% no tā kopējās rezerves aizkuņģa dziedzerī. Insulīna sekrēcija ir no enerģijas atkarīgs process, kas notiek, piedaloties mikrotubulārā-villozē sistēmai.

Insulīna biosintēzes shēma Langerhansa saliņu β-šūnās

ER - endoplazmatiskais tīkls. 1 - signālpeptīda veidošanās; 2 - preproinsulīna sintēze; 3 - signālpeptīda šķelšanās; 4 - proinsulīna transportēšana uz Golgi aparātu; 5 - proinsulīna pārvēršana par insulīnu un C-peptīdu un insulīna un C-peptīda iekļaušana sekrēcijas granulās; 6 - insulīna un C-peptīda sekrēcija.

Insulīna gēns atrodas 11. hromosomā. Ir identificētas trīs šī gēna mutācijas; nesējiem ir zema insulīna aktivitāte, hiperinsulinēmija un nav insulīna rezistences.

Kurš orgāns ražo insulīnu un kā, darbības mehānisms

5 (100%) nobalsoja par 1

Visi diabēta slimnieki zina, kas tas ir un ka tas ir nepieciešams, lai pazeminātu glikozes līmeni asinīs. Bet kāda ir tā uzbūve, kurš orgāns ražo insulīnu un kāds ir darbības mehānisms? Tas ir tas, kas tiks apspriests šajā rakstā. Veltīts zinātkārākajiem diabēta slimniekiem...

Kurš orgāns cilvēka organismā ražo insulīnu?

Cilvēka orgāns, kas atbild par hormona insulīna ražošanu, ir aizkuņģa dziedzeris. Galvenā dziedzera funkcija ir endokrīnā sistēma.

Atbilde uz jautājumu: “Kāds vai kurš cilvēka orgāns ražo insulīnu” ir aizkuņģa dziedzeris.

Pateicoties aizkuņģa dziedzera saliņām (Langerhans), tiek ražoti 5 veidu hormoni, no kuriem lielākā daļa regulē “cukura lietas” organismā.

• šūnas - ražo glikagonu (stimulē aknu glikogēna sadalīšanos glikozē, uzturot cukura līmeni nemainīgā līmenī)
• b šūnas - ražo insulīnu
• d šūnas - sintezē somatostatīnu (var samazināt aizkuņģa dziedzera insulīna un glikagona ražošanu)
• G šūnas - tiek ražots gastrīns (regulē somatostīna sekrēciju un ir iesaistīts kuņģa darbībā)
• PP šūnas - ražo aizkuņģa dziedzera polipeptīdu (stimulē kuņģa sulas veidošanos)

Lielākā daļa šūnu ir beta šūnas (b šūnas), kas atrodas galvenokārt dziedzera galā un galvā un izdala diabēta hormonu insulīnu.

Atbilde uz jautājumu: “Ko aizkuņģa dziedzeris ražo bez insulīna” ir kuņģa darbības hormoni.

Insulīna sastāvs, molekulu struktūra

Kā redzams attēlā, insulīna molekula sastāv no divām polipeptīdu ķēdēm. Katra ķēde sastāv no aminoskābju atlikumiem. Ķēdē A ir 21 atlikums, ķēdē B ir 30. Turklāt insulīns sastāv no 51 aminoskābju atlikums. Ķēdes ir savienotas vienā molekulā ar disulfīda tiltiem, kas veidojas starp cisteīna atlikumiem.

Interesanti, ka cūkām insulīna molekulas struktūra ir gandrīz vienāda, atšķirība ir tikai vienā atliekā - cūkām treonīna vietā B ķēdē ir alanīns. Tieši šīs līdzības dēļ injekciju veikšanai bieži izmanto cūkgaļas insulīnu. Starp citu, tiek izmantots arī liellops, taču tas atšķiras ar 3 atliekām, kas nozīmē, ka tas ir mazāk piemērots cilvēka ķermenim.

Insulīna ražošana organismā, darbības mehānisms, īpašības

Aizkuņģa dziedzeris ražo insulīnu, kad paaugstinās glikozes līmenis asinīs.

Hormona veidošanos var iedalīt vairākos posmos:

• Sākotnēji dziedzerī veidojas neaktīva insulīna forma - preproinsulīns . Tas sastāv no 110 aminoskābju atlikumiem, kas izveidoti, apvienojot četrus peptīdus - L, B, C un A.
• Tālāk preproinsulīns tiek sintezēts endoplazmatiskajā retikulumā. Lai izietu cauri membrānai, tiek atdalīts L-peptīds, kas sastāv no 24 atlikumiem. Tā rodas proinsulīns.
• Proinsulīns nonāk Golgi kompleksā, kur tas turpinās savu nobriešanu. Nobriešanas laikā tiek atdalīts C-peptīds (sastāv no 31 atlikuma), kas savieno B un A peptīdus. Šajā brīdī proinsulīna molekula ir sadalīta divās polipeptīdu ķēdēs, veidojot nepieciešamo molekulu insulīnu .

Kā darbojas insulīns

Lai atbrīvo insulīnu no granulām, kurā tas tagad tiek glabāts, jums jāinformē aizkuņģa dziedzeris par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Lai to panāktu, ir vesela savstarpēji saistītu procesu ķēde, kas tiek aktivizēta, kad cukura līmenis paaugstinās.

• Glikoze šūnā iziet glikolīzi un veido adenozīna trifosfātu (ATP).
• ATP kontrolē kālija jonu kanālu slēgšanu, izraisot šūnu membrānas depolarizāciju.
• Depolarizācija atver kalcija kanālus, izraisot ievērojamu kalcija pieplūdumu šūnā.
• Granulas, kurās tiek uzglabāts insulīns, reaģē uz šo pieaugumu un atbrīvo nepieciešamo insulīna daudzumu. Atbrīvošanās notiek ar palīdzību eksocitoze. Tas ir, granula saplūst ar šūnu membrānu, cinks, kas inhibēja insulīna aktivitāti, tiek atdalīts, un aktīvais insulīns nonāk cilvēka ķermenī.

Tādējādi cilvēka ķermenis saņem nepieciešamo glikozes līmeņa regulētāju asinīs.

Par ko atbild insulīns, tā loma cilvēka organismā

Hormons insulīns ir iesaistīts visos vielmaiņas procesos cilvēka organismā. Bet viņa vissvarīgākā loma ir ogļhidrātu metabolisms. Insulīna ietekme uz ogļhidrātu metabolismu ir glikozes transportēšana tieši uz ķermeņa šūnām. Tauki un muskuļu audi, kas veido divas trešdaļas no cilvēka audiem, ir atkarīgi no insulīna. Bez insulīna glikoze nevar iekļūt viņu šūnās. Turklāt insulīns:

• regulē aminoskābju uzsūkšanos
• regulē kālija, magnija un fosfāta jonu transportu
• uzlabo taukskābju sintēzi
• samazina olbaltumvielu sadalīšanos

Zemāk ir ļoti interesants video par insulīnu.

Atbilde uz jautājumu: “Kāpēc organismam vajadzīgs insulīns?” ir ogļhidrātu un citu vielmaiņas procesu regulēšana organismā.

Secinājumi

Šajā rakstā es centos pēc iespējas skaidrāk izskaidrot, kurš orgāns ražo insulīnu, ražošanas procesu un kā hormons iedarbojas uz cilvēka ķermeni. Jā, nācās lietot dažus sarežģītus terminus, taču bez tiem nebūtu bijis iespējams pēc iespējas pilnīgāk atklāt tēmu. Bet tagad jūs varat redzēt, cik sarežģīts patiesībā ir insulīna parādīšanās process, tā darbība un ietekme uz mūsu veselību.

OGĻHIDRĀTU VIELMAIŅAS TRAUCĒJUMI."

Ogļhidrātu metabolisma patoloģiju var attēlot ar kombināciju kataboliskie traucējumi Un anaboliskās pārvērtības ogļhidrāti.

Ogļhidrātu katabolisma traucējumi:

1. Traucēta gremošana un ogļhidrātu uzsūkšanās zarnās.
2. Aknu darbības traucējumi, kas izraisa glikoneoģenēzes un glikogenolīzes traucējumus un glikozes pārvēršanu pirovīnskābe, ko katalizē glikolītiskie enzīmi.
3. Glikozes katabolisma traucējumi perifērajās šūnās.

Ogļhidrātu anabolisma traucējumi izpaužas kā glikogēna sintēzes un nogulsnēšanās traucējumi aknās (glikoģenēze).Šī procesa traucējumi tiek novēroti hipoksijas laikā.

Visbiežākais ogļhidrātu metabolisma traucējumu cēlonis ir neirohormonālās regulēšanas traucējumi.

Ir daži pierādījumi, ka nervu sistēma ir iesaistīta glikozes līmeņa regulēšanā asinīs.

Tādējādi Klods Bernārs bija pirmais, kurš parādīja, ka injekcija ceturtā kambara apakšā izraisa hiperglikēmiju (“cukura injekciju”). Glikozes koncentrācijas palielināšanās asinīs var izraisīt hipotalāma pelēkā bumbuļa, lēcveida kodola un smadzeņu bazālo gangliju striatuma kairinājumu. Cannon novēroja, ka garīgais stress un emocijas var paaugstināt glikozes līmeni asinīs. Hiperglikēmija rodas arī sāpju laikā, epilepsijas lēkmju laikā utt.

Mūsdienās ir pierādīts, ka nervu sistēmas ietekmi uz glikozes līmeni asinīs ietekmē vairāki hormoni. Ir iespējamas šādas iespējas:

1. CNS → simpātiskā nervu sistēma → virsnieru medulla → adrenalīns → hiperglikēmija (C. Bernard injekcija).
2. CNS → parasimpātiskā nervu sistēma → aizkuņģa dziedzera saliņas → insulīns un glikagons.
3. CNS → simpātiskā nervu sistēma → virsnieru medulla → adrenalīns → aizkuņģa dziedzera saliņu β-šūnas → insulīna sekrēcijas kavēšana.
4. CNS → hipotalāms → adenohipofīze → AKTH → glikokortikoīdi → hiperglikēmija.

Ogļhidrātu metabolisma hormonālās regulēšanas pārkāpums var rasties ne tikai tad, ja tiek traucēti attiecīgo endokrīno dziedzeru darbības regulēšanas centrālie mehānismi, bet arī tad, kad patoloģija paši dziedzeri vai plkst hormonu darbības perifēro mehānismu traucējumi.

Hormoni, kas piedalās ogļhidrātu metabolisma regulēšanā, iedala divas grupas : insulīnu Un kontrainsulārie hormoni.

Kontrinsulārais tiek saukti par hormoniem, kas pēc savas bioloģiskās iedarbības ir insulīna antagonisti. Tie ietver adrenalīns, glikagons, glikokortikoīdi, kortikotropīns, augšanas hormons, vairogdziedzera hormoni.

Galvenais faktors, kas traucē ogļhidrātu metabolisma hormonālo regulējumu, ir izmaiņas attiecībās starp insulīna aktivitāti un kontrainsulāro hormonu darbību. Insulīna deficītu un kontrainsulāro hormonu ietekmes pārsvaru pavada hiperglikēmija.

Insulīns.

Atkarībā no jutības pret insulīnu struktūras organismus iedala trīs grupas :

1. Pilnībā atkarīgs no insulīna. Tajos ietilpst aknas, muskuļi (skelets, miokards), taukaudi.
2. Absolūti nejūtīgs. Tās ir smadzenes, virsnieru medulla, sarkanās asins šūnas, sēklinieki.
3. Salīdzinoši jūtīgs(visi pārējie orgāni un audi).

Insulīna bioloģiskā iedarbība.

1. Hipoglikēmiskais efekts . Insulīns samazina glikozes līmeni asinīs:

a) procesu kavēšana, kas nodrošina glikozes izdalīšanos no aknām asinīs (glikogenolīze un glikoneoģenēze);

b) no insulīna atkarīgo audu (muskuļu, tauku) palielināta glikozes izmantošana;

2 Anaboliska iedarbība . Insulīns stimulē lipoģenēzi taukaudos, glikoģenēzi aknās un olbaltumvielu biosintēzi muskuļos.

3. Mitogēna iedarbība . Lielās devās insulīns stimulē šūnu proliferāciju in vivo un in vitro.

Atkarībā no notikuma ātruma insulīna iedarbība sadalīts:

1. Ļoti ātri(notiek dažu sekunžu laikā) – izmaiņas glikozes un jonu transportēšanā uz membrānu.
2. Ātri(ilgst minūtes) – anabolisko enzīmu allosteriskā aktivācija un katabolisko enzīmu inhibīcija.
3. Lēns(ilgst no vairākām minūtēm līdz vairākām stundām) – anabolisko enzīmu sintēzes indukcija un katabolisko enzīmu sintēzes apspiešana.
4. Ļoti lēni(no vairākām stundām līdz vairākām dienām) – mitogēna iedarbība.

Kontrinsulārie hormoni.

Reibumā adrenalīns paaugstinās glikozes līmenis asinīs. Šis efekts ir balstīts uz sekojošo mehānismi:

1. Glikogenolīzes aktivizēšana aknās. Tas ir saistīts ar hepatocītu adenilāta ciklāzes sistēmas aktivizēšanu un iespējamu aktīvās fosforilāzes formas veidošanos.
2. Glikogenolīzes aktivizēšana muskuļos, kam seko glikoneoģenēzes aktivizēšana aknās. Šajā gadījumā pienskābe, kas izdalās no muskuļu audiem asinīs, nonāk glikozes veidošanā hepatocītos.
3. Glikozes uzņemšanas kavēšana no insulīna atkarīgos audos, vienlaikus aktivizējot lipolīzi taukaudos.
4. Insulīna sekrēcijas nomākšana ar β-šūnām un glikagona sekrēcijas stimulēšana ar aizkuņģa dziedzera saliņu α-šūnām.

Parasti adrenalīna hiperglikēmija nav ilgstoša, bet ar virsnieru medulla audzējiem (feohromocitoma) tā ir nemainīgāka.

Glikagons , kas izdalās aizkuņģa dziedzera saliņu α-šūnu β-adrenerģisko receptoru simpātiskās stimulācijas ietekmē, arī veicina hiperglikēmiju. Šis efekts ir balstīts uz šādiem mehānismiem:

1. Glikogenolīzes aktivizēšana aknās.
2. Glikoneoģenēzes aktivizēšana hepatocītos.

Abi mehānismi ir cAMP mediēti.

Kontrainsulāro hormonu grupā ietilpst arī glikokortikoīdi . Tie aktivizē glikoneoģenēzes procesus aknās, palielinot:

a) atbilstošu enzīmu sintēze (ietekme uz transkripciju);

palielināta proteolīze muskuļos.

Turklāt glikokortikoīdi samazina glikozes uzņemšanu no insulīna atkarīgajiem audiem.

Kortikotropīns darbojas līdzīgi kā glikokortikoīdi, jo, stimulējot glikokortikoīdu izdalīšanos, tas uzlabo glikoneoģenēzi un kavē heksokināzes aktivitāti.

Paaugstināta adenohipofīzes hormona ražošana - somatotropīns (augšanas hormons), piemēram, akromegālijas gadījumā, attīstās insulīna rezistence muskuļos un taukaudos – tie kļūst nejutīgi pret insulīna darbību. Tā rezultātā rodas hiperglikēmija.

Vairogdziedzera hormoni piedalās arī ogļhidrātu metabolisma regulēšanā. Ir zināms, ka vairogdziedzera hiperfunkciju raksturo organisma pretestības samazināšanās pret ogļhidrātiem. Tiroksīns stimulē glikozes uzsūkšanos zarnās, kā arī palielina fosforilāzes aktivitāti aknās.

Adrenalīna hiperglikēmiskā iedarbība ilgst līdz 10 minūtēm, glikagona - 30-60 minūtes, glikokortikoīdu - no vairākām stundām līdz vairākām dienām, somatotropā hormona - nedēļas, mēnešus, gadus.

Palielinoties insulīna līmenim, attīstās hipoglikēmija, un, kad tā koncentrācija samazinās, attīstās hiperglikēmija.

Palielinoties kontrainsulāro hormonu saturam, attīstās hiperglikēmija, un, samazinoties, attīstās hipoglikēmija.

Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas stāvokli, organisma spēju uzņemt noteiktu daudzumu ogļhidrātu vērtē pēc ogļhidrātu tolerance , ko nosaka, izmantojot glikozes slodzi. Veselam cilvēkam pēc 50 g glikozes lietošanas tukšā dūšā vienu stundu glikozes līmenis asinīs sasniedz maksimumu, pārsniedzot sākotnējo līmeni par 50-75% (apmēram 8,0-8,8 mmol/l). Otrās stundas beigās pēc glikozes lietošanas tās līmenis asinīs normalizējas.

Ogļhidrātu tolerance nosaka maksimālo glikozes daudzumu, ko organisms var uzņemt bez glikozūrijas parādīšanās. Cilvēkiem tas ir 160-180 g glikozes, ko lieto tukšā dūšā. Ar samazinātu toleranci pret ogļhidrātiem glikozūrija veidojas no mazāk patērētās glikozes. Kopumā glikozūrija parādās, kad glikozes līmenis asinīs pārsniedz nieru slieksni - 8 mmol/l (pēc dažu autoru domām 10 mmol/l). Ar augstu glikozes koncentrāciju asinīs fermentatīvās sistēmas, kas ir atbildīgas par glikozes reabsorbcijas procesu nieru kanāliņos (heksokināze, fosfatāze), nenodrošina visas glikozes fosforilēšanos, un daļa no tās tiek izvadīta ar urīnu.

Dažos gadījumos glikozūrija parādās bez hiperglikēmijas. Tas ir saistīts ar traucējumiem glikozes fosforilēšanās procesā nierēs, piemēram, ievadot floridīnu (glikozīdu no augļu koku mizas), kas kavē fosforilāciju. Ja tiek traucēti fermentatīvie procesi nierēs, kas ir glikozes reabsorbcijas pamatā, attīstās nieru diabēts.

Hipoglikēmija - tas ir glikozes koncentrācijas samazināšanās asins plazmā līdz līmenim, kas izraisa klīnisku simptomu parādīšanos, kas izzūd pēc šīs vielas satura normalizēšanas.

Hipoglikēmijas pazīmes parasti parādās, kad glikozes līmenis pazeminās zem 4 mol/l.

Hipoglikēmijas mehānismi:

1. Samazinot glikozes plūsmu asinīs. Tas notiek ar badošanos, gremošanas traucējumiem (amilolītisko enzīmu deficītu, uzsūkšanās traucējumiem), ar iedzimtiem un iegūtiem glikogenolīzes un glikoneoģenēzes traucējumiem aknās.
2. Palielināta glikozes lietošanaķermeņa enerģijas vajadzībām (piemēram, smags fizisks darbs).
3. Glikozes zudums(glikozūrija) vai tās lietošana citiem mērķiem (ļaundabīgi audzēji).

Hipoglikēmijas klīniskās pazīmes kas saistīti ar divām ķermeņa traucējumu grupām:

1. Traucēta glikozes piegāde smadzenēm. Atkarībā no hipoglikēmijas pakāpes attīstās tādi simptomi kā galvassāpes, nespēja koncentrēties, nogurums, neatbilstoša uzvedība, halucinācijas, krampji un hipoglikēmiskā koma.
2. Simpathoadrenālās sistēmas aktivizēšana. Tas izraisa sirdsklauves, pastiprinātu svīšanu, trīci un izsalkuma sajūtu.

Hipoglikēmiskā koma ir vissmagākās hipoglikēmijas sekas un, ja palīdzība netiek sniegta laikā (glikozes ievadīšana), noved pie nāves. To raksturo samaņas zudums, refleksu zudums un dzīvībai svarīgo funkciju traucējumi. Hipoglikēmiskā koma attīstās, kad glikozes līmenis asins plazmā samazinās zem 2,5 mmol/l.

Hiperglikēmija - tas ir glikozes līmeņa paaugstināšanās plazmā virs 6,66 mmol/l, ja to nosaka ar Hagedorna-Jensena metodi.

Hiperglikēmijas mehānismi:

1. Palielinot glikozes plūsmu asinīs. Tas notiek pēc ēdienreizes (barošanas hiperglikēmija) ar pastiprinātu glikogenolīzi un glikoneoģenēzi aknās (samazināts insulīna saturs vai palielināta kontrainsulāro hormonu koncentrācija).
2. Glikozes izmantošanas traucējumi s perifērie audi. Tādējādi, samazinoties insulīna saturam, tiek traucēta glikozes piegāde un izmantošana no insulīna atkarīgos audos (muskuļos, taukaudos, aknās).

Diabēts ir slimība, kas rodas absolūta vai relatīva insulīna deficīta rezultātā, ko pavada vielmaiņas traucējumi, galvenokārt ogļhidrātu.

Diabēts ir slimība, kas neārstētā stāvoklī izpaužas kā hronisks glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs – hiperglikēmija (PVO definīcija, 1987).

Cukura diabēts ir sastopams 1-4% iedzīvotāju.

Galvenās diabēta izpausmes– hiperglikēmija, dažkārt sasniedzot 25 mmol/l, glikozūrija ar glikozes saturu urīnā līdz 555-666 mmol/dienā. (100-120 g/dienā), poliūrija (līdz 10-12 litriem urīna dienā), polifāgija un polidipsija. Raksturīga arī pienskābes līmeņa paaugstināšanās (laktocidēmija) - virs 0,8 mmol/l (normāli 0,033-0,78 mmol/l); lipēmija - 50-100 g/l (norma 3,5-8,0 g/l), dažreiz ketonēmija (nosaka ar acetonu) ar ketonvielu līmeņa paaugstināšanos līdz 5200 µmol/l (norma mazāka par 517 µmol/l).

Cukura diabēta eksperimentālie modeļi:

1. Aizkuņģa dziedzera cukura diabēts– 9/10 aizkuņģa dziedzera izņemšana suņiem (Mering un Minkowski, 1889).
2. Alloksāna cukura diabēts– vienreizēja alloksāna injekcija dzīvniekiem – viela, kas selektīvi bojā aizkuņģa dziedzera saliņu β-šūnas.
3. Streptozotocīna cukura diabēts– antibiotikas ievadīšana dzīvniekiem – streptozotocīns, kas selektīvi bojā aizkuņģa dziedzera saliņu β-šūnas.

Insulīns (no lat. insula- saliņa) ir proteīnu-peptīdu hormons, ko ražo aizkuņģa dziedzera Langerhansa saliņu β-šūnas. Fizioloģiskos apstākļos β-šūnās insulīns veidojas no preproinsulīna, vienas ķēdes prekursora proteīna, kas sastāv no 110 aminoskābju atlikumiem. Pēc transportēšanas cauri rupjai endoplazmatiskajai retikuluma membrānai 24 aminoskābju signālpeptīds tiek atdalīts no preproinsulīna, veidojot proinsulīnu. Garā proinsulīna ķēde Golgi aparātā ir iepakota granulās, kur hidrolīzes ceļā tiek atdalīti četri pamata aminoskābju atlikumi, veidojot insulīnu un C-gala peptīdu (C-peptīda fizioloģiskā funkcija nav zināma).

Insulīna molekula sastāv no divām polipeptīdu ķēdēm. Viens no tiem satur 21 aminoskābju atlikumu (ķēde A), otrā - 30 aminoskābju atlikumus (ķēde B). Ķēdes ir savienotas ar diviem disulfīda tiltiem. Trešais disulfīda tilts veidojas ķēdes A iekšpusē. Insulīna molekulas kopējā molekulmasa ir aptuveni 5700. Insulīna aminoskābju secība tiek uzskatīta par konservatīvu. Lielākajai daļai sugu ir viens insulīna gēns, kas kodē vienu proteīnu. Izņēmums ir žurkas un peles (viņām ir divi insulīna gēni), tās ražo divus insulīnus, kas atšķiras ar diviem B ķēdes aminoskābju atlikumiem.

Insulīna primārā struktūra dažādās bioloģiskajās sugās, t.sk. un starp dažādiem zīdītājiem, nedaudz atšķiras. Cilvēka insulīnam vistuvākā struktūra ir cūkgaļas insulīns, kas no cilvēka insulīna atšķiras ar vienu aminoskābi (savā B ķēdē treonīna aminoskābes atlikuma vietā ir alanīna atlikums). Liellopu insulīns atšķiras no cilvēka insulīna ar trim aminoskābju atlikumiem.

Vēsturiska atsauce. 1921. gadā Frederiks G. Bantings un Čārlzs G. Bests, strādājot Džona J. R. Makleoda laboratorijā Toronto Universitātē, izdalīja aizkuņģa dziedzera ekstraktu (vēlāk tika konstatēts, ka tas satur amorfu insulīnu), kas ar eksperimentālu palīdzību pazemināja glikozes līmeni asinīs suņiem. cukura diabēts. 1922. gadā aizkuņģa dziedzera ekstrakts tika ievadīts pirmajam pacientam, 14 gadus vecajam Leonardam Tompsonam, diabēta slimniekam, un tādējādi izglāba viņa dzīvību. 1923. gadā Džeimss B. Kollips izstrādāja metodi no aizkuņģa dziedzera izolētā ekstrakta attīrīšanai, kas pēc tam ļāva iegūt aktīvos ekstraktus no cūku un liellopu aizkuņģa dziedzera, kas dod reproducējamus rezultātus. 1923. gadā Bantingam un Makleodam par insulīna atklāšanu tika piešķirta Nobela prēmija fizioloģijā vai medicīnā. 1926. gadā J. Abel un V. Du Vinjeo ieguva insulīnu kristāliskā formā. 1939. gadā insulīnu pirmo reizi apstiprināja FDA (Food and Drug Administration). Frederiks Sangers pilnībā atšifrēja insulīna aminoskābju secību (1949-1954).1958. gadā Sangeram tika piešķirta Nobela prēmija par darbu pie olbaltumvielu, īpaši insulīna, struktūras atšifrēšanas. 1963. gadā tika sintezēts mākslīgais insulīns. Pirmo rekombinanto cilvēka insulīnu apstiprināja FDA 1982. gadā. Ātras darbības insulīna analogu (insulin lispro) apstiprināja FDA 1996. gadā.

Darbības mehānisms. Insulīna iedarbības īstenošanā vadošo lomu spēlē tā mijiedarbība ar specifiskiem receptoriem, kas lokalizēti uz šūnas plazmas membrānas, un insulīna-receptoru kompleksa veidošanās. Kombinācijā ar insulīna receptoru insulīns nonāk šūnā, kur tas ietekmē šūnu proteīnu fosforilēšanās procesus un izraisa daudzas intracelulāras reakcijas.

Zīdītājiem insulīna receptori atrodas gandrīz uz visām šūnām – gan uz klasiskajām insulīna mērķa šūnām (hepatocītiem, miocītiem, lipocītiem), gan uz asins šūnām, smadzenēm un dzimumdziedzeriem. Receptoru skaits uz dažādām šūnām svārstās no 40 (eritrocīti) līdz 300 tūkstošiem (hepatocīti un lipocīti). Insulīna receptors tiek pastāvīgi sintezēts un degradēts, tā pusperiods ir 7-12 stundas.

Insulīna receptors ir liels transmembrānas glikoproteīns, kas sastāv no divām α-apakšvienībām ar molekulmasu 135 kDa (katra satur 719 vai 731 aminoskābes atlikumus atkarībā no mRNS savienojuma) un divām β-apakšvienībām ar molekulmasu 95. kDa (katrs satur 620 aminoskābju atlikumus). Apakšvienības ir savienotas viena ar otru ar disulfīda saitēm un veido heterotetramēru β-α-α-β struktūru. Alfa apakšvienības atrodas ekstracelulāri un satur insulīnu saistošas ​​vietas, kas ir receptora atpazīšanas daļa. Beta apakšvienības veido transmembrānu domēnu, tām ir tirozīna kināzes aktivitāte un tās veic signālu pārraides funkcijas. Insulīna saistīšanās ar insulīna receptoru α-apakšvienībām izraisa β-apakšvienību tirozīna kināzes aktivitātes stimulāciju, to tirozīna atlikumu autofosforilējot, α, β-heterodimēru agregāciju un hormonu-receptoru kompleksu ātru internalizāciju. Aktivizētais insulīna receptors izraisa bioķīmisko reakciju kaskādi, t.sk. citu olbaltumvielu fosforilēšana šūnā. Pirmā no šīm reakcijām ir četru olbaltumvielu, ko sauc par insulīna receptoru substrātiem – IRS-1, IRS-2, IRS-3 un IRS-4 fosforilēšana.

Insulīna farmakoloģiskā iedarbība. Insulīns ietekmē gandrīz visus orgānus un audus. Tomēr tā galvenie mērķi ir aknas, muskuļi un taukaudi.

Endogēnais insulīns ir vissvarīgākais ogļhidrātu metabolisma regulators, eksogēnais insulīns ir specifisks cukura līmeni pazeminošs līdzeklis. Insulīna ietekme uz ogļhidrātu metabolismu ir saistīta ar to, ka tas uzlabo glikozes transportēšanu caur šūnu membrānu un tās izmantošanu audos, kā arī veicina glikozes pārvēršanu glikogēnā aknās. Turklāt insulīns kavē endogēnās glikozes ražošanu, nomācot glikogenolīzi (glikogēna sadalīšanos glikozē) un glikoneoģenēzi (glikozes sintēzi no avotiem, kas nav ogļhidrāti, piemēram, no aminoskābēm, taukskābēm). Papildus hipoglikēmiskajam insulīnam ir arī vairākas citas iedarbības.

Insulīna ietekme uz tauku vielmaiņu izpaužas kā lipolīzes kavēšana, kas izraisa brīvo taukskābju plūsmas samazināšanos asinsritē. Insulīns novērš ketonvielu veidošanos organismā. Insulīns uzlabo taukskābju sintēzi un to sekojošo esterificēšanu.

Insulīns ir iesaistīts olbaltumvielu metabolismā: tas palielina aminoskābju transportu cauri šūnu membrānai, stimulē peptīdu sintēzi, samazina olbaltumvielu patēriņu audos un kavē aminoskābju pārvēršanu keto skābēs.

Insulīna darbību pavada vairāku enzīmu aktivācija vai inhibīcija: tiek stimulēta glikogēna sintetāze, piruvāta dehidrogenāze, heksokināze, inhibētas lipāzes (gan hidrolizējot taukaudu lipīdus, gan lipoproteīna lipāzi, kas samazina asins seruma duļķainību pēc ēšanas taukiem bagāta maltīte).

Aizkuņģa dziedzera insulīna biosintēzes un sekrēcijas fizioloģiskajā regulēšanā galvenā loma ir glikozes koncentrācijai asinīs: palielinoties tās saturam, insulīna sekrēcija palielinās, bet, samazinoties, tā palēninās. Papildus glikozei insulīna sekrēciju ietekmē elektrolīti (īpaši Ca 2+ joni), aminoskābes (ieskaitot leicīnu un arginīnu), glikagons un somatostatīns.

Farmakokinētika. Insulīna preparātus ievada subkutāni, intramuskulāri vai intravenozi (intravenozi tiek ievadīti tikai īslaicīgas darbības insulīni un tikai diabētiskās prekomas un komas gadījumā). Insulīna suspensijas nedrīkst ievadīt intravenozi. Ievadītā insulīna temperatūrai jābūt istabas temperatūrā, jo auksts insulīns uzsūcas lēnāk. Optimālākā nepārtrauktas insulīnterapijas metode klīniskajā praksē ir subkutāna ievadīšana.

Uzsūkšanās pilnība un insulīna iedarbības sākums ir atkarīgs no injekcijas vietas (parasti insulīnu injicē vēderā, augšstilbos, sēžamvietā, augšdelmos), devas (ievadītā insulīna tilpuma), insulīna koncentrācijas medikamentā utt.

Insulīna uzsūkšanās ātrums asinīs no subkutānas injekcijas vietas ir atkarīgs no vairākiem faktoriem – insulīna veida, injekcijas vietas, lokālās asinsrites ātruma, vietējās muskuļu aktivitātes, ievadītā insulīna daudzuma (tas ir ieteicams vienā vietā ievadīt ne vairāk kā 12-16 vienības zāļu). Insulīns visātrāk nonāk asinīs no vēdera priekšējās sienas zemādas audiem, lēnāk no plecu zonas, augšstilba priekšējās daļas un vēl lēnāk no zemlāpstiņas reģiona un sēžamvietas. Tas ir saistīts ar uzskaitīto zonu zemādas taukaudu vaskularizācijas pakāpi. Insulīna darbības profils ir pakļauts ievērojamām svārstībām gan starp dažādiem cilvēkiem, gan vienas personas ietvaros.

Asinīs insulīns saistās ar alfa un beta globulīniem, parasti 5-25%, bet saistīšanās var palielināties ārstēšanas laikā, jo parādās seruma antivielas (antivielu veidošanās pret eksogēnu insulīnu izraisa insulīna rezistenci; lietojot modernas augsti attīrītas zāles , insulīna rezistence rodas reti). T1/2 no asinīm ir mazāks par 10 minūtēm. Lielākā daļa insulīna, kas nonāk asinsritē, tiek pakļauts proteolītiskajai sadalīšanai aknās un nierēs. Ātri izvadīts no organisma caur nierēm (60%) un aknām (40%); mazāk nekā 1,5% izdalās nemainītā veidā ar urīnu.

Pašlaik lietotie insulīna preparāti atšķiras vairākos veidos, tostarp pēc izcelsmes avota, iedarbības ilguma, šķīduma pH (skābs un neitrāls), konservantu (fenols, krezols, fenolkrezols, metilparabēns) klātbūtne, insulīna koncentrācija - 40, 80, 100, 200, 500 U/ml.

Klasifikācija. Insulīnus parasti klasificē pēc izcelsmes (liellopu, cūku, cilvēka un cilvēka insulīna analogi) un darbības ilguma.

Atkarībā no ražošanas avota ir dzīvnieku izcelsmes insulīni (galvenokārt cūkgaļas insulīna preparāti), pussintētiskie cilvēka insulīna preparāti (iegūti no cūkgaļas insulīna fermentatīvās transformācijas ceļā) un gēnu inženierijas cilvēka insulīna preparāti (DNS rekombinants, iegūts gēnu inženierijas ceļā ).

Medicīniskai lietošanai insulīnu iepriekš ieguva galvenokārt no liellopu aizkuņģa dziedzera, pēc tam no cūku aizkuņģa dziedzera, ņemot vērā, ka cūkgaļas insulīns ir tuvāks cilvēka insulīnam. Tā kā liellopu insulīns, kas no cilvēka insulīna atšķiras ar trim aminoskābēm, diezgan bieži izraisa alerģiskas reakcijas, mūsdienās to praktiski neizmanto. Cūku insulīns, kas atšķiras no cilvēka insulīna ar vienu aminoskābi, mazāk izraisa alerģiskas reakcijas. Ja insulīna preparāti nav pietiekami attīrīti, var būt piemaisījumi (proinsulīns, glikagons, somatostatīns, olbaltumvielas, polipeptīdi), kas var izraisīt dažādas nevēlamas reakcijas. Mūsdienu tehnoloģijas ļauj iegūt attīrītus (mono-pīķa - hromatogrāfiski attīrītus, lai izolētu insulīna “pīķi”), ļoti attīrītus (monokomponentu) un kristalizētus insulīna preparātus. No dzīvnieku izcelsmes insulīna preparātiem priekšroka tiek dota monopīķa insulīnam, kas iegūts no cūku aizkuņģa dziedzera. Insulīns, kas iegūts, izmantojot gēnu inženierijas metodes, pilnībā atbilst cilvēka insulīna aminoskābju sastāvam.

Insulīna aktivitāti nosaka ar bioloģisku metodi (pēc tā spējas pazemināt glikozes līmeni asinīs trušiem) vai ar fizikāli ķīmisko metodi (papīra elektroforēzi vai papīra hromatogrāfiju). Viena darbības vienība jeb starptautiskā vienība ir 0,04082 mg kristāliskā insulīna aktivitāte. Cilvēka aizkuņģa dziedzeris satur līdz 8 mg insulīna (apmēram 200 vienības).

Insulīna preparātus, pamatojoties uz to darbības ilgumu, iedala īslaicīgas un īpaši īsas darbības medikamentos - tie imitē normālu aizkuņģa dziedzera fizioloģisko insulīna sekrēciju, reaģējot uz stimulāciju, vidējas darbības zāles un ilgstošas ​​darbības zāles - tās imitē. bazālā (fona) insulīna sekrēcija, kā arī kombinētās zāles (apvieno abas darbības) .

Izšķir šādas grupas:

(hipoglikēmiskais efekts attīstās 10-20 minūtes pēc subkutānas ievadīšanas, iedarbības maksimums tiek sasniegts vidēji pēc 1-3 stundām, darbības ilgums ir 3-5 stundas):

lispro insulīns (Humalog);

Asparta insulīns (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

Glulizīna insulīns (Apidra).

Īsas darbības insulīni(iedarbība parasti sākas pēc 30-60 minūtēm; maksimālā iedarbība pēc 2-4 stundām; darbības ilgums līdz 6-8 stundām):

Šķīstošais insulīns [cilvēka ģenētiski modificēts] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

Šķīstošais insulīns [cilvēka daļēji sintētisks] (Biogulin R, Humodar R);

Šķīstošais insulīns [cūkgaļas monokomponents] (Actrapid MS, Monodar, Monosulin MK).

Ilgstošas ​​darbības insulīna preparāti- ietver vidējas darbības zāles un ilgstošas ​​​​darbības zāles.

(sākas pēc 1,5-2 stundām; maksimums pēc 3-12 stundām; ilgums 8-12 stundas):

Izofāna insulīns [cilvēka ģenētiski modificēts] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

Insulīns-izofāns [cilvēka daļēji sintētisks] (Biogulin N, Humodar B);

Insulīns-izofāns [cūkgaļas monokomponents] (Monodar B, Protafan MS);

Insulīna-cinka suspensijas savienojums (Monotard MS).

Ilgstošas ​​darbības insulīni(sākas pēc 4-8 stundām; maksimums pēc 8-18 stundām; kopējais ilgums 20-30 stundas):

Glargīna insulīns (Lantus);

Detemira insulīns (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinētie insulīna preparāti(divfāzu zāles) (hipoglikēmiskais efekts sākas 30 minūtes pēc subkutānas ievadīšanas, sasniedz maksimumu pēc 2-8 stundām un ilgst līdz 18-20 stundām):

Divfāzu insulīns [cilvēka daļēji sintētisks] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

Divfāzu insulīns [cilvēka ģenētiski izstrādāts] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

Divfāzu asparta insulīns (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Īpaši īsas darbības insulīni- cilvēka insulīna analogi. Ir zināms, ka endogēnais insulīns aizkuņģa dziedzera β-šūnās, kā arī hormonu molekulas ražotajos īslaicīgas darbības insulīna šķīdumos ir polimerizētas un pārstāv heksamērus. Ievadot subkutāni, heksamēra formas uzsūcas lēni, un nevar izveidot hormona maksimālo koncentrāciju asinīs, kas ir līdzīga veselam cilvēkam pēc ēšanas. Pirmais īslaicīgas darbības insulīna analogs, kas uzsūcas no zemādas audiem 3 reizes ātrāk nekā cilvēka insulīns, bija lispro insulīns. Lispro insulīns ir cilvēka insulīna atvasinājums, ko iegūst, pārkārtojot divus aminoskābju atlikumus insulīna molekulā (lizīnu un prolīnu B ķēdes 28. un 29. pozīcijā). Insulīna molekulas modifikācija izjauc heksamēru veidošanos un nodrošina ātru zāļu izdalīšanos asinīs. Gandrīz uzreiz pēc subkutānas ievadīšanas audos lispro insulīna molekulas heksamēru formā ātri sadalās monomēros un nonāk asinīs. Vēl viens insulīna analogs, asparta insulīns, tika izveidots, aizstājot prolīnu pozīcijā B28 ar negatīvi lādētu asparagīnskābi. Tāpat kā lispro insulīns, arī pēc subkutānas ievadīšanas tas ātri sadalās monomēros. Glulizīna insulīnā ātrāku uzsūkšanos veicina arī cilvēka insulīna aminoskābes asparagīna aizstāšana B3 pozīcijā ar lizīnu un lizīnu B29 pozīcijā ar glutamīnskābi. Ātrās darbības insulīna analogus var ievadīt tieši pirms vai pēc ēšanas.

Īsas darbības insulīni(tos sauc arī par šķīstošiem) ir šķīdumi buferšķīdumā ar neitrālām pH vērtībām (6,6-8,0). Tie ir paredzēti subkutānai, retāk intramuskulārai ievadīšanai. Ja nepieciešams, tos ievada arī intravenozi. Viņiem ir ātra un salīdzinoši īslaicīga hipoglikēmiskā iedarbība. Ietekme pēc subkutānas injekcijas rodas pēc 15-20 minūtēm, maksimumu sasniedzot pēc 2 stundām; kopējais iedarbības ilgums ir aptuveni 6 stundas.Tās tiek izmantotas galvenokārt slimnīcā pacientam nepieciešamās insulīna devas noteikšanai, kā arī gadījumos, kad nepieciešama ātra (steidzama) iedarbība - diabētiskās komas un prekomas gadījumā. Intravenozi ievadot, T1/2 ir 5 minūtes, tāpēc diabētiskās ketoacidozes komas gadījumā insulīnu ievada intravenozi. Īsas darbības insulīna preparātus izmanto arī kā anaboliskus līdzekļus, un tos parasti izraksta nelielās devās (4-8 vienības 1-2 reizes dienā).

Vidējas darbības insulīni mazāk šķīstoši, lēnāk uzsūcas no zemādas audiem, kā rezultātā tiem ir ilgāka iedarbība. Šo zāļu ilgtermiņa iedarbība tiek panākta, ja ir īpašs pagarinātājs - protamīns (izofāns, protafāns, bazāls) vai cinks. Insulīna uzsūkšanās palēnināšanās preparātos, kas satur insulīna-cinka salikto suspensiju, ir saistīta ar cinka kristālu klātbūtni. NPH insulīns (neitrāls protamīns Hagedorn jeb izofāns) ir suspensija, kas sastāv no insulīna un protamīna (protamīns ir proteīns, kas izolēts no zivju piena) stehiometriskā attiecībā.

Ilgstošas ​​darbības insulīniem glargīna insulīns ir cilvēka insulīna analogs, kas iegūts ar DNS rekombinanto tehnoloģiju – pirmais insulīna preparāts, kuram nav izteikta iedarbības maksimuma. Glargīna insulīnu ražo, veicot divas modifikācijas insulīna molekulā: aizstājot A ķēdi (asparagīnu) ar glicīnu 21. pozīcijā un pievienojot divus arginīna atlikumus B ķēdes C-galam. Zāles ir dzidrs šķīdums ar pH 4. Skābais pH stabilizē insulīna heksamērus un nodrošina ilgstošu un paredzamu zāļu uzsūkšanos no zemādas audiem. Tomēr tā skābā pH dēļ glargīna insulīnu nevar kombinēt ar īslaicīgas darbības insulīniem, kuriem ir neitrāls pH. Viena glargīna insulīna deva nodrošina 24 stundu glikēmijas kontroli bez maksimuma. Lielākajai daļai insulīna preparātu ir t.s “pīķa” darbība, ko novēro, kad insulīna koncentrācija asinīs sasniedz maksimumu. Glargīna insulīnam nav izteikta maksimuma, jo tas izdalās asinsritē samērā nemainīgā ātrumā.

Ilgstošas ​​darbības insulīna preparāti ir pieejami dažādās zāļu formās, kurām ir dažāda ilguma (no 10 līdz 36 stundām) hipoglikēmiska iedarbība. Ilgstošais efekts ļauj samazināt ikdienas injekciju skaitu. Parasti tos ražo suspensiju veidā, ievadot tikai subkutāni vai intramuskulāri. Diabētiskās komas un pirmskomatozes stāvokļos ilgstošas ​​darbības zāles netiek lietotas.

Kombinētie insulīna preparāti ir suspensijas, kas noteiktās proporcijās sastāv no neitrāla šķīstoša īslaicīgas darbības insulīna un izofāna insulīna (vidējas darbības). Šāda dažāda ilguma insulīnu kombinācija vienā preparātā ļauj pacientam ietaupīt divas injekcijas, lietojot zāles atsevišķi.

Indikācijas. Galvenā insulīna lietošanas indikācija ir 1.tipa cukura diabēts, bet noteiktos apstākļos tas tiek nozīmēts arī 2.tipa cukura diabēta, t.sk. ar rezistenci pret perorāliem hipoglikemizējošiem līdzekļiem, ar smagām vienlaicīgām slimībām, gatavojoties ķirurģiskām iejaukšanās darbībām, diabētiskā koma, ar cukura diabētu grūtniecēm. Īsas darbības insulīnus lieto ne tikai cukura diabēta, bet arī dažiem citiem patoloģiskiem procesiem, piemēram, ar vispārēju spēku izsīkumu (kā anabolisks līdzeklis), furunkulozi, tirotoksikozi, kuņģa slimībām (atoniju, gastroptozi), hronisku hepatītu, sākotnējām formām. aknu cirozes gadījumā, kā arī dažu garīgu slimību gadījumā (lielu insulīna devu ievadīšana - tā sauktā hipoglikēmiskā koma); to dažreiz izmanto kā "polarizējošu" šķīdumu sastāvdaļu, ko izmanto akūtas sirds mazspējas ārstēšanai.

Insulīns ir galvenā specifiskā cukura diabēta ārstēšanas metode. Cukura diabēta ārstēšana tiek veikta saskaņā ar īpaši izstrādātām shēmām, izmantojot dažāda ilguma insulīna preparātus. Zāļu izvēle ir atkarīga no slimības gaitas smaguma un īpašībām, pacienta vispārējā stāvokļa un zāļu hipoglikēmiskās iedarbības sākuma ātruma un ilguma.

Visi insulīna preparāti tiek lietoti, ja obligāti jāievēro uztura režīms ar pārtikas enerģētiskās vērtības ierobežojumu (no 1700 līdz 3000 kcal).

Nosakot insulīna devu, viņi vadās pēc glikēmijas līmeņa tukšā dūšā un dienas laikā, kā arī no glikozūrijas līmeņa dienas laikā. Galīgā devas izvēle tiek veikta, kontrolējot hiperglikēmijas, glikozūrijas, kā arī pacienta vispārējā stāvokļa samazināšanos.

Kontrindikācijas. Insulīns ir kontrindicēts slimībām un stāvokļiem, kas saistīti ar hipoglikēmiju (piemēram, insulinomu), akūtām aknu, aizkuņģa dziedzera, nieru slimībām, kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, dekompensētu sirds defektu, akūtu koronāro mazspēju un dažām citām slimībām.

Lietojiet grūtniecības laikā. Galvenā cukura diabēta ārstēšana grūtniecības laikā ir insulīnterapija, kas tiek veikta stingrā uzraudzībā. 1. tipa cukura diabēta gadījumā insulīna terapiju turpina. 2. tipa cukura diabēta gadījumā perorālo hipoglikēmisko līdzekļu lietošana tiek pārtraukta un tiek veikta diēta.

Gestācijas diabēts (grūtniecības diabēts) ir ogļhidrātu metabolisma traucējumi, kas pirmo reizi parādījās grūtniecības laikā. Gestācijas cukura diabētu pavada paaugstināts perinatālās mirstības risks, iedzimtu deformāciju biežums, kā arī diabēta progresēšanas risks 5-10 gadus pēc dzimšanas. Gestācijas cukura diabēta ārstēšana sākas ar diētas terapiju. Ja diētas terapija ir neefektīva, tiek izmantots insulīns.

Pacientēm ar jau esošu vai gestācijas diabētu ir svarīgi saglabāt adekvātu vielmaiņas procesu regulēšanu visā grūtniecības laikā. Nepieciešamība pēc insulīna var samazināties grūtniecības pirmajā trimestrī un palielināties otrajā un trešajā trimestrī. Dzemdību laikā un tūlīt pēc dzemdībām nepieciešamība pēc insulīna var strauji samazināties (palielinās hipoglikēmijas risks). Šādos apstākļos ir ļoti svarīgi rūpīgi kontrolēt glikozes līmeni asinīs.

Insulīns nešķērso placentas barjeru. Tomēr mātes IgG antivielas pret insulīnu šķērso placentu un, neitralizējot tā izdalīto insulīnu, var izraisīt hiperglikēmiju auglim. No otras puses, nevēlama insulīna-antivielu kompleksu disociācija var izraisīt hiperinsulinēmiju un hipoglikēmiju auglim vai jaundzimušajam. Ir pierādīts, ka pāreju no liellopu/cūku insulīna preparātiem uz vienkomponentu preparātiem pavada antivielu titra samazināšanās. Šajā sakarā grūtniecības laikā ieteicams lietot tikai cilvēka insulīna preparātus.

Insulīna analogus (tāpat kā citus nesen izstrādātos līdzekļus) grūtniecības laikā lieto piesardzīgi, lai gan nav ticamu pierādījumu par blakusparādībām. Saskaņā ar vispārpieņemtajiem FDA (Food and Drug Administration) ieteikumiem, kas nosaka iespēju lietot zāles grūtniecības laikā, insulīna preparāti to iedarbībai uz augli pieder B kategorijai (reprodukcijas pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nelabvēlīga ietekme uz augli, un nav veikti adekvāti un stingri kontrolēti pētījumi grūtniecēm), vai C kategorija (dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ir atklājuši nelabvēlīgu ietekmi uz augli, un nav veikti atbilstoši un stingri kontrolēti pētījumi grūtniecēm, bet iespējamie ieguvumi, kas saistīti ar zāļu lietošanu grūtniecēm, var attaisnot to lietošanu, neskatoties uz iespējamo risku). Tādējādi lispro insulīns pieder B klasei, bet asparta insulīns un glargīna insulīns pieder C klasei.

Insulīna terapijas komplikācijas. Hipoglikēmija. Pārāk lielu devu ievadīšana, kā arī ogļhidrātu trūkums ar pārtiku var izraisīt nevēlamu hipoglikēmisku stāvokli, var attīstīties hipoglikēmiska koma ar samaņas zudumu, krampjiem un sirdsdarbības nomākšanu. Hipoglikēmija var attīstīties arī papildu faktoru dēļ, kas palielina jutību pret insulīnu (piemēram, virsnieru mazspēja, hipopituitārisms) vai palielina audu glikozes uzņemšanu (vingrošana).

Agrīnie hipoglikēmijas simptomi, kas lielā mērā ir saistīti ar simpātiskās nervu sistēmas aktivizēšanos (adrenerģiskie simptomi), ir tahikardija, auksti sviedri, trīce, ar parasimpātiskās sistēmas aktivāciju - ārkārtējs izsalkums, slikta dūša un tirpšanas sajūta lūpās un mēlē. . Pie pirmajām hipoglikēmijas pazīmēm ir nepieciešami steidzami pasākumi: pacientam jādzer salda tēja vai jāapēd daži cukura gabaliņi. Hipoglikēmiskās komas gadījumā vēnā injicē 40% glikozes šķīdumu 20-40 ml vai vairāk, līdz pacients iziet no komas (parasti ne vairāk kā 100 ml). Hipoglikēmiju var arī atvieglot, intramuskulāri vai subkutāni ievadot glikagonu.

Svara pieaugums ar insulīna terapiju ir saistīta ar glikozūrijas izvadīšanu, pārtikas faktiskā kaloriju satura palielināšanos, apetītes palielināšanos un lipoģenēzes stimulāciju insulīna ietekmē. Ievērojot racionāla uztura principus, no šīs blaknes var izvairīties.

Mūsdienu augsti attīrītu hormonu preparātu (īpaši ģenētiski modificētu cilvēka insulīna preparātu) izmantošana salīdzinoši reti izraisa attīstību. insulīna rezistence un parādības alerģijas tomēr šādi gadījumi nav izslēgti. Akūtas alerģiskas reakcijas attīstībai nepieciešama tūlītēja desensibilizējoša terapija un zāļu aizstāšana. Ja attīstās reakcija uz liellopu/cūku insulīna preparātiem, tie jāaizstāj ar cilvēka insulīna preparātiem. Vietējās un sistēmiskās reakcijas (nieze, lokāli vai sistēmiski izsitumi, subkutānu mezgliņu veidošanās injekcijas vietā) ir saistītas ar nepietiekamu insulīna attīrīšanu no piemaisījumiem vai ar liellopu vai cūku insulīna lietošanu, kas aminoskābju secībā atšķiras no cilvēka insulīna.

Visbiežākās alerģiskās reakcijas ir ādas reakcijas, ko izraisa IgE antivielas. Reti tiek novērotas sistēmiskas alerģiskas reakcijas un insulīna rezistence, ko izraisa IgG antivielas.

Redzes traucējumi. Pārejošas acs refrakcijas kļūdas rodas pašā insulīnterapijas sākumā un izzūd pašas pēc 2-3 nedēļām.

Tūska. Pirmajās terapijas nedēļās rodas arī pārejošs kāju pietūkums sakarā ar šķidruma aizturi organismā, t.s. insulīna tūska.

Vietējās reakcijas ietver lipodistrofija atkārtotu injekciju vietā (reta komplikācija). Ir lipoatrofija (zemādas tauku nogulšņu izzušana) un lipohipertrofija (palielināts zemādas tauku nogulsnes). Šie divi stāvokļi ir atšķirīgi. Lipoatrofija, imunoloģiska reakcija, ko galvenokārt izraisa slikti attīrītu dzīvnieku izcelsmes insulīna preparātu ievadīšana, pašlaik praktiski nav sastopama. Lipohipertrofija attīstās arī, lietojot augsti attīrītus cilvēka insulīna preparātus, un tā var rasties, ja tiek pārkāpta ievadīšanas tehnika (sagatavošana aukstā veidā, alkohola nokļūšana zem ādas), kā arī pašu zāļu anaboliskās lokālās iedarbības dēļ. Lipohipertrofija rada kosmētisku defektu, kas ir pacientu problēma. Turklāt šī defekta dēļ tiek traucēta zāļu uzsūkšanās. Lai novērstu lipohipertrofijas attīstību, ieteicams pastāvīgi mainīt injekcijas vietas tajā pašā zonā, atstājot vismaz 1 cm attālumu starp divām punkcijām.

Var rasties lokālas reakcijas, piemēram, sāpes injekcijas vietā.

Mijiedarbība. Insulīna zāles var kombinēt savā starpā. Daudzas zāles var izraisīt hipo- vai hiperglikēmiju vai mainīt diabēta pacienta reakciju uz ārstēšanu. Jāņem vērā mijiedarbība, kas iespējama, ja insulīnu lieto vienlaikus ar citām zālēm. Alfa adrenerģiskie blokatori un beta adrenerģiskie agonisti palielina endogēnā insulīna sekrēciju un uzlabo zāļu iedarbību. Insulīna hipoglikēmisko iedarbību pastiprina perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi, salicilāti, MAO inhibitori (tostarp furazolidons, prokarbazīns, selegilīns), AKE inhibitori, bromokriptīns, oktreotīds, sulfonamīdi, anaboliskie steroīdi (īpaši oksandrolons, metandienons) un audu jutība pret insulīnu (androgēnu jutīgums). un palielināt audu rezistenci pret glikagonu, kas izraisa hipoglikēmiju, īpaši insulīna rezistences gadījumā; var būt nepieciešama insulīna devas samazināšana), somatostatīna analogi, guanetidīns, dizopiramīds, klofibrāts, ketokonazols, litija preparāti, mebendazols, pentamidīns, piridoksīns, propoksifēns, fenilbutazons, fluoksetīns, teofilīns, fenfluramīns, litija preparāti, kalcija preparāti, tetraciklīni. Hlorokvīns, hinidīns un hinīns samazina insulīna degradāciju un var palielināt insulīna koncentrāciju asinīs un palielināt hipoglikēmijas risku.

Oglekļa anhidrāzes inhibitori (īpaši acetazolamīds), stimulējot aizkuņģa dziedzera β-šūnas, veicina insulīna izdalīšanos un palielina receptoru un audu jutību pret insulīnu; Lai gan šo zāļu vienlaicīga lietošana ar insulīnu var pastiprināt hipoglikēmisko efektu, efekts var būt neparedzams.

Vairākas zāles izraisa hiperglikēmiju veseliem cilvēkiem un saasina slimības gaitu pacientiem ar cukura diabētu. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС, аспарагиназа, пероральные гольюцермона коиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н 2 -рецепторов, сульфинпиразон, трицардикиразон, триф обутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин , CCB, diazoksīds, morfīns, fenitoīns, somatotropīns, vairogdziedzera hormoni, fenotiazīna atvasinājumi, nikotīns, etanols.

Glikokortikoīdiem un epinefrīnam ir pretēja insulīna iedarbība uz perifērajiem audiem. Tādējādi ilgstoša sistēmisko glikokortikoīdu lietošana var izraisīt hiperglikēmiju, tostarp cukura diabētu (steroīdo diabētu), kas var rasties aptuveni 14% pacientu, kuri vairākas nedēļas lieto sistēmiskos kortikosteroīdus vai ilgstoši lieto lokālus kortikosteroīdus. Dažas zāles tieši inhibē insulīna sekrēciju (fenitoīns, klonidīns, diltiazems) vai samazinot kālija rezerves (diurētiskie līdzekļi). Vairogdziedzera hormoni paātrina insulīna metabolismu.

Būtiskākā un biežākā insulīna iedarbības ietekme ir beta blokatori, perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi, glikokortikoīdi, etanols un salicilāti.

Etanols kavē glikoneoģenēzi aknās. Šis efekts ir novērojams visiem cilvēkiem. Šajā sakarā jāpatur prātā, ka pārmērīga alkohola lietošana insulīna terapijas laikā var izraisīt smagu hipoglikēmisku stāvokli. Neliels alkohola daudzums, ko lieto kopā ar pārtiku, parasti nerada problēmas.

Beta blokatori var kavēt insulīna sekrēciju, mainīt ogļhidrātu metabolismu un palielināt perifēro insulīna rezistenci, izraisot hiperglikēmiju. Tomēr tie var arī kavēt kateholamīnu ietekmi uz glikoneoģenēzi un glikogenolīzi, kas rada smagu hipoglikēmisku reakciju risku diabēta pacientiem. Turklāt jebkurš no beta blokatoriem var maskēt adrenerģiskos simptomus, ko izraisa glikozes līmeņa pazemināšanās asinīs (ieskaitot trīci, sirdsklauves), tādējādi traucējot pacientam savlaicīgi atpazīt hipoglikēmiju. Selektīvie beta 1 blokatori (tostarp acebutolols, atenolols, betaksolols, bisoprolols, metoprolols) uzrāda šo efektu mazākā mērā.

NPL un salicilāti lielās devās inhibē prostaglandīna E sintēzi (kas kavē endogēnā insulīna sekrēciju) un tādējādi pastiprina bazālā insulīna sekrēciju un palielina aizkuņģa dziedzera β-šūnu jutību pret glikozi; hipoglikēmiskā efekta dēļ vienlaicīgas lietošanas laikā var būt nepieciešama NPL vai salicilātu un/vai insulīna devas pielāgošana, īpaši ilgstošas ​​vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

Šobrīd tiek ražots ievērojams daudzums insulīna preparātu, t.sk. iegūts no dzīvnieku aizkuņģa dziedzera un sintezēts, izmantojot gēnu inženierijas metodes. Insulīna terapijas izvēles zāles ir ģenētiski izstrādāti, augsti attīrīti cilvēka insulīni, kuriem ir minimāla antigenitāte (imunogēnā aktivitāte), kā arī cilvēka insulīna analogi.

Insulīna preparātus ražo stikla pudelēs, hermētiski noslēgtās ar gumijas aizbāžņiem ar alumīnija oderi, īpašās t.s. insulīna šļirces vai pildspalvas. Lietojot šļirču pildspalvas, zāles ir ievietotas īpašās kārtridžu pudelēs (pildspalvveida pilnšļircē).

Tiek izstrādātas insulīna intranazālās formas un insulīna preparāti iekšķīgai lietošanai. Ja insulīnu kombinē ar mazgāšanas līdzekli un aerosola veidā ievada deguna gļotādā, efektīvs līmenis plazmā tiek sasniegts tikpat ātri kā ar IV bolus injekciju. Insulīna preparāti intranazālai un perorālai ievadīšanai tiek izstrādāti vai tiek klīniski pētīti.

Narkotikas

Narkotikas - 797 ; Tirdzniecības nosaukumi - 129 ; Aktīvās sastāvdaļas - 22

Aktīvā viela	Tirdzniecības nosaukumi
Informācijas nav