İnsülinin biyolojik etkileri. İnsülinin yapısı İnsülin biyokimyasının yapısı

Pankreastaki adacıklar 1860 yılında keşfedildi. Bu keşfin sahibi olan Langerhans'ın bunların işlevlerinin ne olduğu hakkında hiçbir fikri yoktu; 1889'da pankreasın alınmasının şeker hastalığına yol açtığını ortaya koyan ne Mehring ne de Minkowski bunu bilmiyordu. Adacıklar ve diyabet arasındaki yakın bağlantı 1909'da de Meyer ve 1917'de Sharpey-Schaffer tarafından öne sürüldü, ancak Banting ve Best bunu 1921'e kadar kanıtlayamadı. Pankreas dokusunu asitleştirilmiş etanolle ekstrakte ederek, güçlü bir hipoglisemik etkiye sahip belirli bir faktörü izole ettiler. Bu faktöre insülin adı verildi. Kısa süre sonra sığır ve domuzların pankreas adacıklarında bulunan insülinin insanlarda da aktif olduğu keşfedildi. Bu ilacın diyabet tedavisinde yaygın ve başarılı bir şekilde kullanılmaya başlanmasının üzerinden bir yıldan az bir süre geçti.

Sığır ve domuz insülini büyük miktarlarda kolaylıkla elde edilebilir. en önemli koşul Başarılı biyokimyasal araştırmalar için. Kanıtlanmış hormonal aktiviteye sahip ilk protein, kristal formda elde edilen ilk protein (Abel, 1926), amino asit dizisi belirlenen ilk protein (Sanger ve diğerleri, 1955), sentezlenen ilk protein olduğu ortaya çıkan insülindir. kimyasal yöntemlerle (Du ve diğerleri; Zahn; Katsoyanis, 1964). Molekülün daha büyük bir öncül olarak sentezlenebileceği ilk kez insülin için gösterilmiştir (Steiner ve diğerleri, 1967). Ayrıca insülin, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak ticari olarak üretilen ilk proteindi. Ancak bu etkileyici "ilklere" rağmen insülinin moleküler düzeydeki etki mekanizması, diğer hormonların çoğuna kıyasla daha az araştırılmıştır.

Kimyasal özellikler

İnsülin molekülü, A7 kalıntısını B7 kalıntısına ve A20 kalıntısını B19 kalıntısına bağlayan iki disülfit köprüsüyle birbirine bağlanan A ve B olmak üzere iki zincirden oluşan bir polipeptittir. Üçüncü disülfit köprüsü A zincirinin 6 ve 11 numaralı kalıntılarını birbirine bağlar. Üç disülfit köprüsünün hepsinin lokalizasyonu sabittir ve çoğu türün temsilcilerindeki A ve B zincirleri sırasıyla 21 ve 30 amino asit içerir. İnsan insülininin kovalent yapısı (molekül ağırlığı 5734) Şekil 2'de gösterilmektedir. 51.1'de, çeşitli insülin türlerindeki amino asit ikamelerine ilişkin bilgiler tabloda yer almaktadır. 51.2. Her iki zincirde de hormonun biyolojik aktivitesini etkilemeyen pek çok pozisyonda substitüsyonlar vardır ancak en sık görülen substitüsyonlar A zincirinin 8,9 ve 10. pozisyonlarındadır. Buradan molekülün bu bölgesinin insülinin biyolojik aktivitesi açısından kritik olmadığı sonucu çıkar. Ancak insülin molekülünün bazı bölümleri ve bölgeleri yüksek oranda korunmuştur.

Pirinç. 51.1. İnsan insülininin kovalent yapısı. (Ganong W.F. Review of Medical Physiology, 13. baskı, Appleton ve Lange, 1987'den izin alınarak çoğaltılmıştır.)

Pirinç. 51.2. İnsülin molekülünün biyolojik aktivitesinden sorumlu bölgesi. İnsülin molekülünün bu diyagramı, X-ışını kristalografisinin sonuçlarına dayanmaktadır. Gölgeli alan, hormonun biyolojik aktivitesinde önemli bir rol oynayan insülin kısmına karşılık gelir. B24 ve B25 pozisyonlarındaki Phe kalıntıları, mutasyonların insülinin biyolojik aktivitesini etkilediği bölgelerdir. İnsülinin A ve B zincirlerinin N-terminal uçları “+” işaretiyle, C-terminal uçları ise “-” işaretiyle gösterilmiştir. (Tager H.S. Anormalproducts of the human insulin gene, Diabetes, 1984, 33, 693'ün izniyle yeniden çizilmiş ve çoğaltılmıştır.)

Bunlar arasında 1) üç disülfid köprüsünün pozisyonları, 2) B zincirinin C-terminal bölgesindeki hidrofobik kalıntılar ve 3) A zincirinin C- ve N-terminal bölgeleri yer alır. Bu bölgelerin altısında kimyasal modifikasyonların ve ayrı ayrı amino asitlerin ikamelerinin kullanılması, karmaşık aktif bölgenin tanımlanmasına yardımcı oldu (Şekil 51.2). B zincirinin C terminalinde bulunan hidrofobik bölge de insülin dimerizasyonunda rol oynar.

Tablodan da anlaşılacağı üzere. 51.2, insan insülini arasında,

Tablo 51.2. Farklı memeli türlerinin temsilcileri arasında insülin yapısındaki farklılıklar. (Banong W.F.: Review of Medical Physiology. 13. baskı, Appleton ve Lange, 1987'nin izniyle değiştirilmiş ve çoğaltılmıştır.)

Domuzlarla boğalar arasında büyük benzerlikler vardır.

Domuz insülini, tek bir amino asit ikamesi açısından insan insülininden farklıdır: B zincirinin 30. pozisyonunda treonin yerine alanin bulunur. Sığır insülininde ayrıca treonin A8'in yerini alanin, izolösin A10'un yerini ise valin alır. Bu ikamelerin hormonun biyolojik aktivitesi üzerinde neredeyse hiç etkisi yoktur ve antijenik özellikleri üzerinde çok az etkisi vardır. Heterolog insülin ile tedavi edilen hastaların çoğunda, uygulanan hormona karşı dolaşımda küçük titrelerde antikor bulunmasına rağmen, bazı hastalarda klinik olarak anlamlı antikor titreleri görülmektedir. İnsan insülini genetik mühendisliği yöntemleri kullanılarak üretilinceye kadar sığır ve domuz insülinleri genellikle tedavi amaçlı kullanılıyordu. Birincil yapıdaki önemli farklılıklara rağmen, her üç insülin de benzer biyolojik aktiviteye sahiptir (25-30 IU/mg kuru ağırlık).

İnsülin çok ilginç karmaşık yapılar oluşturur. B hücrelerinde konsantrasyonu yüksek seviyelere ulaşan çinko, insülin ve proinsülin ile kompleksler oluşturur. Tüm omurgalıların insülinleri, iki monomerin B24 ve B26 kalıntılarının peptit grupları arasındaki hidrojen bağlarını kullanarak izolog dimerler oluşturur ve bunlar, yüksek konsantrasyonlarda, her biri iki çinko atomu içeren heksamerler halinde yeniden düzenlenir. Bu kadar düzenli bir yapının varlığı, insülinin kristal yapısının incelenmesini kolaylaştırmıştır. Fizyolojik konsantrasyonlarda insülin muhtemelen monomerik formdadır.

Biyosentez

A. İnsülin öncüleri. İnsülin bir preprohormon olarak sentezlenir (molekül ağırlığı 11.500). O

Pirinç. 51.3. Kısa ömürlü bir öncü oluşumu ile insülin biyosentezi. A, B ve C harfleri insülinin A ve B zincirlerini ve bağlayıcı (C) peptidini gösterir. B zincirini belirleyen bölümün (kesikli çizgi) yanındaki mRNA bölümünde kodlanan 23 amino asitten oluşan lider dizi, oluşumdan sonra, hatta muhtemelen proinsülin molekülünün geri kalanının sentezinin tamamlanmasından önce kesilir. (Steiner D.F.'nin izniyle çoğaltılmıştır. Erros in insulin biosentezi, N. Engl. J. Med., 1976, 294, 952.)

Pirinç. 51.4. İnsan proinsülininin yapısı. İnsülin ve C-peptid molekülleri, C-peptidin her iki yanında bulunan iki di-peptid bağlayıcı kullanılarak birbirine bağlanır. (Karam J.H., Sabler P.R., Forsham P.H. Pankreatik hormonlar ve diyabetes Mellitus'un izniyle biraz değiştirilmiş ve çoğaltılmıştır. İçinde: Basic and Clinical Endocrinology, 2. baskı, Greenspan F.S., Forsham P.H. (ed.), Appleton ve Lange, 1986 .)

daha büyük bir öncü molekülden çeşitli dönüşümlerin bir sonucu olarak oluşan bir peptidin örneği olarak hizmet edebilir. Karşılık gelen biyokimyasal dönüşümlerin dizisi ve hücre altı lokalizasyonu, Şekil 2'de gösterilmektedir. 51.3. 23 amino asitten oluşan hidrofobik bir lider dizi (ön parça), öncü molekülü endoplazmik retikulum tankına yönlendirir ve burada ayrılır. Sonuç olarak, gerekli disülfit köprülerinin oluşumu için gerekli olan konformasyonu alan bir proinsülin molekülü (molekül ağırlığı 9000) oluşur. Şekil 2'de gösterildiği gibi. Şekil 51.4'te proinsülin molekülü, amino ucundan itibaren sayılan aşağıdaki yapıya sahiptir:

Proinsülin molekülü, eş molar miktarlarda olgun insülin ve C-peptid üretmek için çeşitli spesifik bölgelerden bölünür. Bu enzimatik dönüşümler, Şekil 2'de şematik olarak gösterilmektedir. 51.5, trypsin benzeri aktiviteye sahip bir proteinaz ile başlar - C-peptidin her iki tarafından iki temel amino asidi ayıran bir enzim: C-peptidin N-terminalindeki Arg31-Arg32 dipepti ve Lys64-Arg65 C-peptid2'nin C-terminalindeki dipeptit.

B. Diğer adacık hücresi hormonlarının öncüleri. Diğer adacık hücresi hormonlarının sentezi aynı zamanda daha yüksek molekül ağırlıklı öncü moleküllerin enzimatik dönüşümünü de gerektirir. Pankreatik polipeptit, glukagon ve somatostatin moleküllerinin insülin yapısıyla karşılaştırıldığında yapısı şematik olarak Şekil 2'de gösterilmektedir. 51.6. Hormonal aktiviteye sahip oldukları için bu hormonların oluşumunda endoproteolitik (tripsin benzeri) ve ekzoproteolitik (karboksipeptidaz-B benzeri) enzimlerin çeşitli kombinasyonları rol oynar.

Pirinç. 51.5. Tripsin ve karboksipeptidaz B gibi proteinazların birleşik etkisi altında insan proinsülininin parçalanma aşamaları. Oklar, molekülün nerede parçalandığını göstermektedir. (Steiner D.F., Tager H.S. s. 927'nin izniyle yeniden çizilmiş ve çoğaltılmıştır. In: Endocrinology, Cilt 2., DeGroot L.J. (ed.), Grune ve Stratton, 1979.)

diziler öncü molekülün farklı kısımlarında bulunabilir: somatostatin - molekülün karboksil ucunda, pankreatik polipeptit - amino terminalinde, insülin - her iki uçta ve glukagon - orta kısımda.

B. İnsülin sentezinin ve granül oluşumunun hücre içi lokalizasyonu. İnsülinin sentezi ve 1 ranula halinde paketlenmesi belirli bir sırayla gerçekleşir (Şekil 51.7). Proinsülin kaba endoplazmik retikulumun ribozomlarında sentezlenir. Daha sonra bu organelin sarnıçlarında lider sekansın (ön segment) enzimatik bölünmesi, disülfür köprülerinin oluşumu ve molekülün katlanması meydana gelir (Şekil 51.3). Bundan sonra proinsülin molekülü, proteolizin ve salgı granülleri halinde paketlemenin başladığı Golgi aygıtına aktarılır. Granüllerin olgunlaşması sitoplazmadan plazma zarına doğru ilerledikçe devam eder. Hem proinsülin hem de insülin çinko ile birleşerek heksamerler oluşturur, ancak proinsülinin yaklaşık %95'i insüline dönüştürüldüğünden, granüllere morfolojik özelliklerini veren insülinin kristalleridir. Granüller insülinin yanı sıra eşit molar miktarlarda C-peptid de içerir, ancak bu moleküller kristal yapılar oluşturmaz.

Pirinç. 51.6. Pankreasın endokrin hücrelerinin dört ana ürününün yapısının şeması. Siyah çizgiler, yazıtta belirtilen hormona karşılık gelen öncü molekülün kısmını gösterir; ince bir çizgi, öncü molekülün peptid zincirinin geri kalan bölümlerini gösterir. Öncü molekülün bölündüğü dibazik amino asitlerin (arginin veya lizin) yerleri siyah dairelerle gösterilmiştir. Proinsülin molekülü, disülfit bağlarının gösterilmediği doğrusal bir yapı olarak gösterilmektedir. Gerçekte proinsülin molekülü şu diziye sahiptir: B zinciri - C-peptid - A zinciri. (Tager H. S. İnsan insülin geninin anormal ürünleri. Diyabet. 1984. 33. 693'ün izniyle yeniden çizilmiş ve çoğaltılmıştır.)

Uygun şekilde uyarıldığında, olgun granüller plazma zarı ile birleşir ve içeriklerini emiyositoz yoluyla hücre dışı sıvıya bırakır.

D. Proinsülin ve C-peptidin özellikleri. Proinsülinlerin uzunluğu 78 ila 86 amino asit arasında değişir ve bu farklılıklar C-peptidin uzunluğundan kaynaklanmaktadır. Proinsülin, insülin ile aynı çözünürlüğe ve izoelektrik noktaya sahiptir. Ayrıca çinko kristalleriyle heksamerler oluşturur ve insülin antiserumuyla reaksiyona girer. Proinsülinin biyolojik aktivitesi, insülinin biyolojik aktivitesinin %5'inden azdır. Bundan, öncü moleküldeki insülin aktif merkezinin çoğunun maskelendiği sonucu çıkar. İnsülin ile birlikte bir miktar proinsülin de salgılanır ve bazı durumlarda (adacık hücresi tümörleri) normalden daha fazla miktarda salınır. Plazmadaki proinsülinin yarı ömrü, insülininkinden önemli ölçüde daha yüksek olduğundan ve proinsülin, insülin antiserumuyla güçlü bir şekilde çapraz reaksiyona girdiğinden, radyoimmünoassay ile belirlenen "insülin" seviyesi, bazı durumlarda biyolojik olarak aktif hormonun içeriğini aşabilir.

Pirinç. 51.7. Glikozun neden olduğu hormon biyosentezi ve salgılanmasında rol oynayan pankreas B hücrelerinin yapısal bileşenleri. Diyagramda salgı granülleri, kalsiyumun etkisi altında büzüşen mikrofilamentlere bitişiktir. (Orci L. tarafından sunulan verilere dayanmaktadır. Pankreas B hücresinin portresi, Diabetologia, 1974, 10, 163.) (Junqueira L.C., Carneiro J., Long J.A., Basic Histology'nin izniyle değiştirilmiş ve çoğaltılmıştır. 5. baskı ., Appleton ve Lange, 1986.)

C-peptidin hiçbir biyolojik aktivitesi tespit edilmedi. Bu molekül, insülin ve proinsülinden farklı antijenik özelliklere sahiptir, bu nedenle C-peptidin immünolojik tespiti, endojen olarak salgılanan insülinin uygulanan hormondan ayırt edilmesini mümkün kılar ve doğrudan tespitinin imkansız olduğu durumlarda endojen insülin miktarının değerlendirilmesini mümkün kılar. İnsülin antikorlarının varlığı nedeniyle. Çeşitli türlerin temsilcilerinin C-peptitleri karakterize edilir yüksek frekans Bu fragmanda biyolojik aktivitenin muhtemel yokluğunu doğrulayan amino asit ikameleri.

D. İnsülinle ilişkili peptidlerin öncüleri. Yapısal organizasyon Prohormon molekülleri insülin öncüsü için spesifik değildir. İnsülinle yakından ilişkili peptit hormonlarının öncüleri (gevşeme ve insülin benzeri büyüme faktörleri) aynı organizasyona sahiptir (Şekil 51.8). Bu hormonların hepsinde, öncü moleküldeki A ve B zincir dizileri, karboksil ve amino uçlarında birbirine bir bağlayıcı peptid ile bağlanan oldukça homolog bölgelere sahiptir. İnsülin ve relaksinin peptid öncülerinde, bağlayıcı peptidin her iki yanında, onu A ve B zincirlerine bağlayan iki temel amino asit bulunur. A ve B zincirleri arasında disülfit köprüleri oluştuktan sonra endoproteoliz sonucu bağlantı peptidi eksize edilir ve molekül, iki (A ve B) zincirden oluşan bir peptid hormonuna dönüştürülür. Primer yapıları itibarıyla insülin ve relaksine oldukça homolog olan insülin benzeri büyüme faktörlerinin yine de önemli bir farkı vardır: öncüllerinin molekülünde, bağlayıcı peptidin parçalandığı hiçbir bölge yoktur ve bu nedenle aktif hormonlar, insülinin yapısını korur. tek bir polipeptit zinciri.

E. İnsan insülin geni. İnsan insülin geni (Şekil 51.9), 11. kromozomun kısa kolunda bulunur. Çoğu memeli, insan geni gibi organize edilen bir insülin genini eksprese eder, ancak sıçanlar ve farelerde, alelik olmayan iki gen bulunur. Her biri özel bir proinsülin kodlayarak iki farklı aktif insülin molekülünün ortaya çıkmasına neden olur. Şu anda, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak bakteriyel ekspresyon sistemlerinde insan insülininin üretilmesine yönelik bir yöntem geliştirilmiştir. Böylece bu hormonun diyabet hastalarının ihtiyaç duyduğu miktarlarda elde edilmesi sorununun çözülmüş olduğu düşünülebilir.

G. Anormal insan insülin gen ürünleri. İnsülin geninin ve insülinin yapısının bilinmesi

Pirinç. 51.8. İnsülinle ilişkili peptid öncüllerinin yapısının şematik gösterimi. Relaksin, insülin ve insülin benzeri büyüme faktörünün homolog bölgeleri siyah çubuklarla gösterilmiştir. Relaksin ve insülin öncüllerinin molekülündeki B ve A zincirlerini bağlayan amino asit dizileri açık renkli çizgilerle gösterilmiştir. Öncüler karşılık gelen iki iplikli ürünleri oluşturmak üzere işlenirken, bu bağlantı dizileri kaldırılır (dikey oklar). Bu tür bağlayıcı peptitlere karşılık gelen ancak işlem sırasında çıkarılmayan insülin benzeri büyüme faktörünün amino asit dizisi, noktalı bir bölgeyle gösterilmektedir. İnsüline bağlı büyüme faktörü yalnızca bir peptid zincirinden oluşur. (Tager H. S. İnsan insülin geninin anormal ürünleri, Diabetes, 1984, 33, 693'ün izniyle yeniden çizilmiş ve çoğaltılmıştır.)

Molekül, anormal gen ürünlerinin tanımlanmasını mümkün kılıyor ve bu da belirli bir hormonun işlevi hakkında ek bilgi sağlıyor. Bu genin üç mutasyonu tanımlanmış ve her biri için kusurun moleküler temeli belirlenmiştir. Bir vakada tek baz mutasyonu sonucu fenilalanin-B24 yerine serin ortaya çıkmış, diğerinde ise (yine tek mutasyon sonucu) fenilalanin-B25'in yerini lösin almıştır. Üçüncü durumda, proinsülinin aktif hormona işlenmesi değişti: mutasyon, C-peptidin üçüncü ucunun A zinciri sınırındaki bölünmesini bozdu. Bu kusur, polipeptit zincirindeki bu noktada Lys-Arg dipeptitinin Lys-X ile değiştirilmesine dayanmaktadır ve bunun sonucunda trypsin benzeri bölünme imkansız hale gelmiştir.

Pirinç. 51.9. İnsan insülin geninin yapısının şematik gösterimi. Çapraz çizgilerle gölgelenen bölgeler, mRNA'nın çevrilmemiş bölgelerine karşılık gelir. Açık renkli alanlar ekleme sıralarına, noktalı alanlar ise kodlama sıralarına karşılık gelir. L, B, C ve A harfleri lider (sinyal) peptidi olan insülin B zincirini kodlayan dizileri belirtir. Sırasıyla insülin C-peptidi ve A-zinciri. C-peptidin kodlama dizisinin bir yerleştirme dizisiyle ayrıldığına dikkat edin. Diyagramdaki ölçek tutarlıdır. (Tager H. S. İnsan insülin geninin anormal ürünleri. Diabetes, 1984, 33, 639'dan izin alınarak yeniden çizilmiş ve çoğaltılmıştır.)

Tarif edilen mutasyonların tanımlanması, insülin molekülünün aktif merkezindeki lokalizasyonları ile kolaylaştırılmıştır; bunun sonucunda karşılık gelen taşıyıcılar 1) hiperinsülinemiye sahiptir, 2) insülin direncine dair hiçbir belirti yoktur, 3) insülinin biyolojik aktivitesi kanda dolaşım azalır ve 4) eksojen insüline normal bir reaksiyon oluşur. Sağlıklı bireylerde en az dört nükleotid değişimi daha tespit edildi. Bu mutasyonlar yerleştirme (yani kodlamayan) dizilerde lokalizedir ve insülin molekülünün fonksiyonel aktivitesini etkilememiştir.

İnsülin salgısının düzenlenmesi

İnsan pankreası 40-50 birime kadar salgı yapar. Günde insülin, bezdeki toplam hormon miktarının% 15-20'sine karşılık gelir. İnsülin sekresyonu, B adacık hücrelerinin mikrotübül ve mikrofilament sisteminin ve bir dizi aracının katılımıyla ortaya çıkan, enerjiye bağımlı bir süreçtir.

A. Glikoz. Kan glukoz konsantrasyonundaki artış, insülin salgılanmasının ana fizyolojik uyarıcısıdır. İnsülin salgılanmasının eşiği, %80-100 mg'lık açlık glukoz konsantrasyonudur ve maksimum yanıt, %300-500 mg'lık bir glukoz konsantrasyonunda elde edilir. Artan glikoz konsantrasyonlarına yanıt olarak insülin salgılanması iki fazlıdır (Şekil 51.10). Ani yanıt veya reaksiyonun ilk aşaması, glikoz konsantrasyonunun artmasından sonraki 1 dakika içinde başlar ve 5-10 dakika devam eder. Daha sonra daha yavaş ve daha uzun bir ikinci aşama başlar ve glikoz uyarısının ortadan kaldırılmasının hemen ardından sona erer. Mevcut kavramlara göre, insülin tepkisinin iki fazının varlığı, iki farklı hücre içi insülin bölümünün veya havuzunun varlığını yansıtmaktadır. Mutlak plazma glikoz konsantrasyonu tek değildir

Pirinç. 51.10. Artan plazma glikoz konsantrasyonlarına yanıt olarak insülin sekresyonunun iki fazlı yapısı.

İnsülin salgısının belirleyicisi. B hücreleri ayrıca plazma glikoz konsantrasyonundaki değişim hızına da yanıt verir.

Glukoz ağızdan verildiğinde, insülin salgılanması damardan uygulandığında olduğundan çok daha güçlü bir şekilde uyarılır. İnsülin sekresyonunun, glikozun yanı sıra, sekretin, kolesistokinin, gastrin ve enteroglukagon gibi gastrointestinal sistemin çeşitli hormonlarından da etkilendiği anlaşılmaktadır. Ancak bu süreçte en büyük rol gastrik inhibitör polipeptide (GIP) aittir.

İnsülin sekresyonunun glukoz tarafından düzenlenmesi için iki farklı mekanizma öne sürülmüştür. Bir hipoteze göre glikoz, muhtemelen B hücresinin yüzey zarında lokalize olan bir reseptör ile etkileşime girer ve bu da salgılama mekanizmasının aktivasyonuna yol açar. İkinci hipotez, insülin salgısının uyarılmasında hücre içi metabolitlerin veya pentoz fosfat şant döngüsü gibi metabolik yolların hızının rol oynadığı gerçeğine dayanmaktadır. sitrik asit veya glikoliz. Her iki hipotez de deneysel olarak doğrulanmıştır.

B. Hormonal faktörler. İnsülin salınımı birçok hormondan etkilenir. α-Adrenerjik agonistler, özellikle epinefrin, insülin salgılanmasını, bu süreç glikoz tarafından uyarıldığında bile baskılar. -Adrenerjik agonistler, muhtemelen hücre içi cAMP konsantrasyonlarını artırarak insülin sekresyonunu uyarır (aşağıya bakınız). İnsülin sekresyonunu artıran gastrik inhibitör peptidin etkisinin yanı sıra yüksek konsantrasyonlarda TSH, ACTH, gastrin, sekretin, kolesistokinin ve enteroglukagonun etkilerinin altında bu mekanizmanın yattığı görülmektedir.

Aşırı miktarda büyüme hormonu, kortizol, plasental laktojen, östrojen ve progestinlere kronik maruz kalma ile insülin sekresyonu da artar. Bu nedenle hamileliğin sonlarında insülin salgısının önemli ölçüde artması şaşırtıcı değildir.

B. Farmakolojik ajanlar. Birçok ilaç insülin sekresyonunu uyarır, ancak sülfonilüre türevleri çoğunlukla terapötik amaçlar için kullanılır. Tip II (insüline bağımlı olmayan) diyabetin tedavisinde, insülin salgısını glikoz dışında bir şekilde uyaran tolbutamid gibi ilaçlar yaygın olarak kullanılmaktadır.

D. Hücre içi salgı aracıları. İnsülin sekresyonu glikoz tarafından uyarıldığında O tüketimi ve ATP kullanımı artar. Bu, hücrenin voltaja bağlı bir kanal yoluyla hızlı bir şekilde nüfuz etmesine yol açan, zarın indüklenmiş depolarizasyonu ile ilişkilidir. İnsülin içeren salgı granüllerinin plazma zarı ile füzyonu ve bunun sonucunda insülin salgılanması, kalsiyuma bağımlı bir süreçtir. İnsülin sekresyonunun glikoz tarafından uyarılması, fosfatidilinositol metabolitlerinin katılımıyla da meydana gelir (Bölüm 44).

İnsülin sekresyonu glikoz ve amino asitlerin etkilerini etkiler ve güçlendirir. Bu nükleotid, hücre içi organellerden salınmayı uyarabilir veya mikrofilament-mikrotübül sisteminin (bu sistemin kasılma duyarlılığını ve yeteneğini belirleyen) bazı bileşenlerini fosforile eden bir kinazı aktive edebilir. Hücre dışının başka bir tek değerlikli katyonla değiştirilmesi, glikozun ve diğer insülin salgılanmasını uyarıcıların etkilerini zayıflatır; muhtemelen bir ortak taşıma sistemi yoluyla hücre içi konsantrasyonu düzenler.

İnsülin metabolizması

İnsülin benzeri büyüme faktörlerinden farklı olarak insülinin plazmada taşıyıcı proteini yoktur. Bu nedenle normalde yarı ömrü 3-5 dakikaya ulaşmaz. İnsülinin metabolik dönüşümleri esas olarak karaciğerde, böbreklerde ve plasentada meydana gelir. Bu hormonun yaklaşık %50'si karaciğerden bir geçiş sırasında plazmadan kaybolur. İnsülin metabolizmasında iki enzim sistemi rol oynar. Birincisi, pek çok dokuda bulunan, ancak yukarıda sıralanan organlarda en yüksek konsantrasyona sahip olan spesifik bir proteinaz olan insülindir. Bu proteinaz iskelet kasından izole edildi ve saflaştırıldı. Aktivitesinin sülfhidril gruplarına bağlı olduğu ve fizyolojik değerlerde kendini gösterdiği tespit edilmiştir.İkinci sistem ise glutatyon-insülin transhidrojenazdır. Bu enzim disülfit köprülerini onarır, ardından birbirinden ayrılan A ve B zincirleri hızla ayrılır. Fizyolojik koşullar altında iki mekanizmadan hangisinin en aktif olduğu açık değildir; Ayrıca her birinin düzenlenip düzenlenmediği de belli değil.

İnsülinin fizyolojik etkileri

İnsülinin karbonhidrat, protein ve lipit metabolizmasındaki önemi, en açık şekilde insanlarda insülin eksikliğinin sonuçlarıyla ortaya çıkar. Diyabetin ana semptomu, 1) glikozun hücrelere nüfuzunun azalması, 2) glikozun çeşitli dokular tarafından kullanımının azalması sonucu gelişen hiperglisemidir.

ve 3) karaciğerde glukoz üretiminin (glukoneogenez) arttırılması. Aşağıda tüm bu süreçlere daha ayrıntılı olarak bakacağız.

Yeterli kalori alımına rağmen poliüri, polidipsi ve kilo kaybı insülin eksikliğinin ana belirtileridir. Bunları açıklayan nedir? Normalde bir insandaki plazma glikoz seviyesi nadiren %120 mg'ı aşarsa, insülin eksikliği olan hastalarda bu oran genellikle çok daha yüksektir. Plazma glikozu belirli değerlere ulaştığında (insanlarda genellikle 180 mg'ın üzerinde), böbrek tübüllerinde glikozun yeniden emilmesi için maksimum kapasite aşılır ve idrarla şeker atılır (glukozüri). Ozmotik diürez nedeniyle idrar hacmi artar ve buna önce sıvı kaybı (poliüri), ardından dehidrasyon, susuzluk ve aşırı su tüketimi (polidipsi) eşlik eder. Glukozüri, önemli bir kalori kaybına neden olur (atılan her gram glikoz için 4,1 kcal), bu da kas ve yağ dokusu kaybıyla birleştiğinde, iştah artışına (polifaji) ve normal veya artan kalori alımına rağmen dramatik kilo kaybına yol açar.

İnsülin yokluğunda protein biyosentezi azalır, bu kısmen amino asitlerin kaslara taşınmasındaki azalmayla açıklanır (amino asitler glukoneogenez için substrat görevi görür). Bu nedenle insanlarda insülin eksikliğine negatif nitrojen dengesi eşlik eder. İnsülinin antilipolitik etkisinin olmaması ve bu durumun özelliği olan lipojenik etkisi, plazmadaki yağ asitlerinin içeriğinde bir artışa yol açar. Karaciğerin yağ asitlerini okside etme yeteneğini aşan bir düzeye ulaştığında, P-hidroksibutirik asit ve asetoasetik asit kanda birikir (ketozis). Başlangıçta vücut bu organik asitlerin birikimini dışarı verilen hava miktarını artırarak telafi eder, ancak ketozis gelişimi insülin uygulamasıyla durdurulmazsa ciddi metabolik asidoz gelişir ve hasta diyabetik komadan ölür. İnsülin eksikliğinin mekanizması şematik olarak Şekil 1'de gösterilmektedir. 51.11.

A. Membran boyunca glikoz taşınması üzerindeki etki.

Serbest glikozun hücre içi konsantrasyonu, hücre dışı konsantrasyonundan önemli ölçüde düşüktür. Mevcut kanıtların çoğu, kas ve yağ hücrelerinin plazma zarı boyunca glikoz taşıma hızının, glikoz fosforilasyon hızını ve bunun ardından gelen metabolizmayı belirlediğini göstermektedir. Benzer konfigürasyona sahip D-glikoz ve diğer şekerler (galaktoz, D-ksiloz ve L-arabinoz), taşıyıcı aracılı kolaylaştırılmış difüzyonla hücrelere girer. Birçok hücrede insülin, bağlanma afinitesindeki bir artıştan (-etki) ziyade taşıyıcı sayısındaki artışa (-etki) bağlı olan bu süreci geliştirir (Şekil 51.12).

Pirinç. 51.11. İnsülin eksikliğinin patofizyolojisi. (R.J. Havel'in izniyle.)

Mevcut verilere göre, yağ hücrelerinde bu, glikoz taşıyıcılarının Golgi aygıtındaki aktif olmayan havuzlarından plazma zarının aktif bölgesine doğru yönlendirilerek harekete geçirilmesiyle gerçekleşir. Taşıyıcıların bu yer değiştirmesi, sıcaklığa ve enerjiye bağlı ve protein sentezinden bağımsız bir işlemdir (Şekil 51.13).

Karaciğer hücreleri bu modelin önemli bir istisnasını temsil eder. İnsülin, glikozun hepatositlere kolaylaştırılmış difüzyonunu uyarmaz, ancak glikozu glikoz-6-fosfata dönüştüren bir enzim olan glikokinazı indükleyerek dolaylı olarak glikozun akışını arttırır. Hızlı fosforilasyonun bir sonucu olarak, hepatositlerdeki serbest glikoz konsantrasyonu çok düşük bir seviyede tutulur, bu da glikozun konsantrasyon gradyanı boyunca basit difüzyonla hücrelere nüfuz etmesini kolaylaştırır.

Pirinç. 51.12. Glikozun kas hücrelerine nüfuz etmesi.

Pirinç. 51.13. İnsülin etkisi altında glikoz taşıyıcılarının translokasyonu. (Karnieli E. ve arkadaşlarının izniyle çoğaltılmıştır. İzole edilmiş sıçan yağ hücresindeki glikoz taşıma sistemlerinin insülinle uyarılan translokasyonu, J. Biol, Chem., 1981, 256, 4772, S. Cushman'ın izniyle.)

İnsülin ayrıca amino asitlerin hücrelere (özellikle kas hücrelerine) nüfuzunu teşvik eder ve nükleozidlerin ve organik fosfatın hareketini uyarır. Bu etkiler insülinin glikozun hücreye girişi üzerindeki etkisinden bağımsızdır.

B. Glikoz kullanımına etkisi. Aşağıda gösterildiği gibi insülin, hücre içi glikoz kullanımını çeşitli şekillerde etkiler.

Normalde emilen glikozun yaklaşık yarısı glikoliz yoluna girerek enerjiye dönüştürülür, diğer yarısı ise yağ veya glikojen şeklinde depolanır. İnsülin yokluğunda glikolizin yoğunluğu zayıflar ve glikojenez ve lipogenezin anabolik süreçleri yavaşlar. Aslında insülin eksikliği diyabetinde emilen glikozun yalnızca %5'i yağa dönüştürülür.

İnsülin, karaciğerdeki glikolizin yoğunluğunu arttırır, glukokinaz, fosfofruktokinaz ve piruvat kinaz gibi bir dizi anahtar enzimin aktivitesini ve konsantrasyonunu arttırır. Daha yoğun glikolize, glikozun daha aktif kullanımı eşlik eder ve bu nedenle dolaylı olarak glikozun plazmaya salınımında bir azalmaya katkıda bulunur. İnsülin ayrıca karaciğerde bulunan ancak kaslarda bulunmayan bir enzim olan glikoz-6-fosfatazın aktivitesini de inhibe eder. Sonuç olarak, plazma zarı glikoz-6-fosfata karşı geçirimsiz olduğundan glikoz karaciğerde tutulur.

Yağ dokusunda insülin, 1) yağ asitlerinin sentezi için gerekli olan asetil-CoA ve NADPH'nin akışı, 2) bakım yoluyla lipogenezi uyarır. normal seviye asetil-CoA'nın malonil-CoA'ya dönüşümünü katalize eden asetil-CoA karboksilaz enzimi ve 3) triasilgliserollerin sentezinde yer alan gliserol akışı. İnsülin eksikliği ile tüm bu süreçler zayıflar ve bunun sonucunda lipogenezin yoğunluğu azalır. İnsülin eksikliğinde lipogenezin azalmasının bir diğer nedeni ise, insülin tarafından karşılanmayan bazı hormonların etkisi altında büyük miktarlarda salınan yağ asitlerinin, asetil-CoA karboksilazı inhibe ederek kendi sentezlerini baskılamasıdır. Bütün söylenenlerden insülinin yağ üzerindeki toplam etkisinin anabolik olduğu sonucu çıkıyor.

İnsülinin glikoz kullanımı üzerindeki etkisinin mekanizması başka bir anabolik süreci de içerir. Karaciğerde ve kaslarda insülin, glikozun glikoz-6-fosfata dönüşümünü uyarır, bu daha sonra glikoz-1-fosfata izomerizasyona uğrar ve bu formda glikojen sentaz enziminin etkisi altında glikojene dahil edilir (aktivitesi aynı zamanda insülin tarafından uyarılır). Bu eylem ikili ve dolaylıdır. İnsülin, fosfodiesterazı aktive ederek hücre içi cAMP seviyesini azaltır. cAMP'ye bağlı fosforilasyon glikojen sentezini inaktive ettiğinden, bu nükleotidin seviyesi düşük olduğunda enzim aktif formdadır. İnsülin ayrıca glikojen sentazın defosforilasyonunu katalize eden fosfatazı da aktive ederek bu enzimi aktive eder. Son olarak insülin, yukarıda açıklandığı gibi AMP ve fosfatazı içeren bir mekanizma yoluyla fosforilazı inhibe eder. Sonuç olarak glikojenden glikoz salınımı azalır. Dolayısıyla insülinin glikojen metabolizması üzerindeki etkisi de anaboliktir.

B. Glikoz oluşumuna etkisi (glukoneogenez). İnsülinin glikoz taşınması, glikoliz ve glikojenez üzerindeki etkisi saniyeler içinde gerçekleşir

veya dakikalar, çünkü bu etkinin birincil reaksiyonları, enzimlerin fosforilasyonu veya defosforilasyonu yoluyla aktivasyonuna veya inaktivasyonuna indirgenir. İnsülinin plazma glukozu üzerindeki daha uzun süreli etkisi, glukoneojenezin inhibisyonu ile ilişkilidir. Karbonhidrat olmayan öncüllerden glikoz oluşumu, birçoğu glukagon (etkisine cAMP aracılık eder), glukokortikoid hormonları ve daha az ölçüde a- ve β-adrenerjik ajanlar - anjiyotensin II ve vazopressin İnsülin bu enzimatik reaksiyonları baskılar Karaciğerde glukoneojenezin anahtar enziminin rolü, oksaloasetatın fosfoenolpiruvat'a dönüşümünü katalize eden fosfoenolpiruvat karboksikinaz'a (PEPCK) aittir.Son çalışmalar (aşağıya bakınız) göstermektedir insülinin etkisi altında, fosfoenolpiruvat karboksikinaz için mRNA'yı kodlayan genin transkripsiyonunun seçici inhibisyonu sonucu bu enzimin miktarının azaldığı.

D. Glikoz metabolizması üzerindeki etki. İnsülinin yukarıdaki tüm etkilerinin net etkisi kan şekeri seviyelerini düşürmektir. İnsülinin bu etkisi, şüphesiz vücudun en önemli savunma mekanizmalarından birini yansıtan bir dizi hormonun etkisiyle dengelenir, çünkü uzun süreli hipoglisemi beyinde yaşamla bağdaşmayan değişikliklere neden olabilir ve bu nedenle buna izin verilmemelidir.

D. Lipid metabolizması üzerindeki etki. İnsülinin lipojenik etkisi, glikoz kullanımı üzerindeki etkisine ayrılan bölümde zaten tartışılmıştır. Ek olarak insülin, karaciğerde ve yağ dokusunda güçlü bir lipoliz inhibitörüdür ve dolayısıyla dolaylı bir anabolik etki gösterir. Bu kısmen insülinin cAMP'yi (dokulardaki lipolitik hormonlar glukagon ve adrenalinin etkisi altında artan seviyesi) azaltma yeteneğinin yanı sıra insülinin hormona duyarlı lipazın aktivitesini inhibe etme yeteneğinin bir sonucu olabilir. Bu inhibisyonun temeli, lipazı veya cAMP'ye bağımlı protein kinazı fosforile eden ve dolayısıyla etkisiz hale getiren fosfatazın aktivasyonu gibi görünmektedir. Sonuç olarak insülin kandaki yağ asitlerini azaltır. Bu da insülinin karbonhidrat metabolizması üzerindeki etkisine katkıda bulunur, çünkü yağ asitleri glikolizi birkaç aşamada inhibe eder ve glukoneogenezi uyarır. Bu örnek, metabolizmanın düzenlenmesini tartışırken tek bir hormonun veya metabolitin etkisinin dikkate alınamayacağını göstermektedir. Düzenleme, belirli bir metabolik yol boyunca dönüşümlerin, bir dizi hormon ve metabolitin karmaşık etkileşimlerinin sonucu olduğu karmaşık bir süreçtir.

İnsülin eksikliği olan hastalarda lipaz aktivitesi artar, bu da lipolizin artmasına ve plazma ve karaciğerdeki yağ asitlerinin konsantrasyonunun artmasına neden olur. Bu tür hastalarda glukagon içeriği de artar ve bu da serbest yağ asitlerinin kana salınımını artırır. (Glukagon, insülinin birçok etkisini ortadan kaldırır ve diyabetteki metabolik durum, glukagon ve insülin seviyeleri arasındaki ilişkiyi yansıtır.) Serbest yağ asitlerinin bir kısmı asetil-CoA'ya metabolize edilir (lipogenezin tersine çevrilmesi) ve daha sonra sitrik asit döngüsünde - İnsülin eksikliğinde bu sürecin kapasitesi hızla aşılır ve asetil-CoA, asetoasetil-CoA'ya dönüştürülür ve daha sonra asetoasetik ve -hidroksibütirik asitlere dönüşür. İnsülinin etkisi altında ters dönüşümler meydana gelir.

İnsülin, çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerin oluşumunu veya temizlenmesini etkiliyor gibi görünmektedir, çünkü yetersiz kompanse edilmiş diyabetli hastalarda bu parçacıkların içeriği ve dolayısıyla kolesterol içeriği sıklıkla yükselir. Diyabetli birçok hastada gözlenen, hızlanmış ateroskleroz gibi ciddi bir komplikasyonun altında yatan da bu metabolik bozukluktur.

İnsülinin metabolik süreçler üzerindeki etkisi Şekil 1'de gösterilmektedir. Şekil 51.14, insülin yokluğunda meydana gelen en önemli metabolik dönüşümlerin bir kısmını göstermektedir.

E. Protein metabolizmasına etkisi. İnsülin genellikle protein metabolizması üzerinde anabolik bir etkiye sahiptir çünkü protein sentezini uyarır ve protein parçalanmasını azaltır. İnsülin, nötr A tipi amino asitlerin kas alımını uyarır; bu etki, glukoz alımıyla veya amino asitlerin proteinlere sonradan dahil edilmesiyle ilişkili değildir. İnsülinin iskelet ve kalp kaslarındaki protein sentezi üzerindeki etkisinin mRNA translasyonu düzeyinde meydana geldiği görülmektedir.

Son yıllarda insülinin ilgili mRNA'larda değişikliklere neden olarak spesifik proteinlerin sentezini etkilediği gösterilmiştir. Bu, hormonun bireysel proteinlerin aktivitesi veya miktarı üzerindeki etkisini açıklayabilir. (Bu konu aşağıda daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.)

G. Hücre çoğalması üzerindeki etki. İnsülin kültürde birçok hücrenin çoğalmasını uyarır. Aynı zamanda in vivo büyümenin düzenlenmesinde de rol oynayabilir. Büyüme düzenlemesi incelenirken en sık fibroblast kültürleri kullanılır. Bu tür hücrelerde insülin, fibroblast büyüme faktörünün (FGF), trombosit kaynaklı büyüme faktörünün (TGF), epidermal büyüme faktörünün (EGF) yeteneğini arttırır, uyarıcı

Pirinç. 51.14. İnsülin eksikliğinin metabolik sonuçları. FFA içermeyen yağ asitleri.

forbol esterleri, prostaglandin vazopressin ve cAMP analoglarının tümör büyümesi, serumun ortamdan uzaklaştırılması sonucunda G fazında tutuklanan hücrelerin çoğalmasını aktive eder.

Çeşitli büyüme faktörlerine olan geçici ihtiyaç, bu tür faktörlerin iki sınıfının olduğu kavramının temelini oluşturmaktadır. Bunlardan TGF, FGF, PGE2 ve forbol esterlerini içeren biri, görünüşe göre erken G fazında bazı biyokimyasal değişikliklere neden oluyor ve bu değişiklikler ortaya çıktıktan sonra hücrenin bu faktörlere olan ihtiyacını ortadan kaldırıyor ve hücreyi replikasyon yeteneğine sahip hale getiriyor. Sınıf II büyüme faktörleri (insülin dahil) hücrenin S fazına doğru ve bu faz boyunca ilerlemesine yardımcı olur ve her zaman mevcut olmalıdır. Bu model, 3TZ fibroblastlarda meydana gelen süreçleri açıklamaktadır ve evrenselliği kanıtlanmamıştır. İnsülinin etkisinin, kendi reseptörüyle mi yoksa insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) reseptörüyle (özellikle IGF-1 aynı zamanda bir “teşvik” faktörü olduğu için) etkileşimiyle mi ilişkili olduğu da bilinmemektedir.

İnsülin, hepatositler, hepatoma hücreleri, adrenal tümör hücreleri ve meme karsinomu hücreleri dahil olmak üzere epitel kökenli birçok hücrenin büyümesini ve replikasyonunu destekler. Çok düşük insülin konsantrasyonları, sıklıkla diğer peptit büyüme faktörlerinin yokluğunda, replikasyonu (görünüşe göre insülin reseptörü yoluyla) uyarır. Aslında insülin, bilinen tüm doku kültürü ortamlarının önemli bir bileşenidir, dolayısıyla hücre büyümesi ve replikasyonu açısından önemi tartışılmaz.

İnsülinin hücre replikasyonu üzerindeki etkisinin biyokimyasal mekanizması açık değildir; hormonun anabolik etkisine dayandığı varsayılmaktadır.

Burada glikoz, fosfat, nötr amino asitler tip A ve katyonların emilimi üzerindeki etkilerin rol oynaması mümkündür. Hormon, protein fosforilasyonunun hızını ve kapsamını düzenleyerek veya enzim sentezini düzenleyerek enzimleri aktive etme veya inaktive etme yeteneğini kullanarak replikasyonu uyarabilir.

Çok ilginç yeni bir araştırma alanı, tirozin kinaz aktivitesinin incelenmesini içerir. İnsülin reseptörü, TGF ve EGF dahil diğer birçok büyüme faktörünün reseptörleri gibi tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. En az 10 onkogenik ürünün (birçoğu muhtemelen kötü huylu hücre çoğalmasını teşvik etmede rol oynayan) aynı zamanda tirozin kinaz olduğuna dikkat etmek önemlidir. Memeli hücreleri, ürünleri normal hücrelerin replikasyonuna katılabilen bu onkogenlerin (proto-onkogenler) analoglarını içerir. Proto-onkogenlerin rolünün varsayımı, büyümenin durdurulduğu bir hücre kültürüne peynir altı suyunun eklenmesinden sonra en az iki ürünün ekspresyonunun arttığını gösteren son çalışmalarla desteklenmektedir. TGF'nin spesifik mRNA'ların oluşumunu uyardığı da gösterilmiştir. İnsülinin etki mekanizmasının benzer olup olmadığı henüz bilinmiyor.

İnsülinin etki mekanizması

A. İnsülin reseptörü. İnsülinin etkisi, hedef hücrenin yüzeyindeki spesifik bir glikoprotein reseptörüne bağlanmasıyla başlar. Bu hormonun çeşitli etkileri (Şekil 51.15) saniyeler veya dakikalar içinde (taşınma, protein fosforilasyonu, enzim aktivasyonu ve inhibisyonu, RNA sentezi) veya saatler içinde (protein ve DNA sentezi ve hücre büyümesi) ortaya çıkabilir.

İnsülin reseptörü, biyokimyasal yöntemler ve rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak ayrıntılı olarak incelenmiştir. Disülfür köprüleriyle birbirine bağlanan bir konfigürasyonda iki alt birimden (a ve p) oluşan bir heterodimerdir (Şekil 51.15). Her iki alt birim de birçok glikosil kalıntısı içerir. Sialik asit ve galaktozun çıkarılması hem insüline bağlanma yeteneğini hem de bu hormonun aktivitesini azaltır. Glikoprotein alt birimlerinin her birinin özel bir yapısı ve belirli bir işlevi vardır. α-alt birimi (molekül ağırlığı 135.000) tamamen hücrenin dışında bulunur ve insülin bağlanmasına muhtemelen sistin açısından zengin bir alan aracılık eder. -Alt birim (molekül ağırlığı 95.000), reseptörün ikinci önemli işlevini (Bölüm 44), yani dönüşümü gerçekleştiren bir transmembran proteinidir.

Pirinç. 51.15. İnsülin reseptörü ve etkisi arasındaki ilişki. (S.R. Kahn'ın izniyle.)

Pirinç. 51.16. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), epidermal büyüme faktörü (EGF) ve insülin reseptörlerinin yapısının şeması. Bu reseptörlerin her birinde amino uçları, molekülün hücreden çıkıntı yapan kısmında bulunur. Kutular, ligand bağlanmasında rol oynadığı düşünülen sistein açısından zengin bölgeleri göstermektedir. Her reseptör (~25 amino asit) kısa bir plazma membranını kapsayan alana (gölgeli bant) ve değişen uzunlukta bir hücre içi alana sahiptir. EGF ve insülin reseptörleri sitoplazmik alanda lokalize tirozin kinaz aktivitesine sahiptir; Ayrıca bu alan, otofosforilasyonun meydana geldiği bölgeleri içerir. İnsülin reseptörü, bireysel zincirleri (dikey şeritler) disülfit köprüleriyle birbirine bağlanan bir heterotetramerdir.

sinyal. 13 alt birimin sitoplazmik kısmı tirozin kinaz aktivitesine sahiptir ve bir otofosforilasyon bölgesi içerir. Her ikisinin de insülin sinyal iletimi ve etkisi için önemli olduğu düşünülmektedir (aşağıya bakınız). Farklı işlevleri yerine getiren üç reseptör arasındaki çarpıcı benzerlik, Şekil 2'de gösterilmektedir. 51.16. Aslında P alt biriminin bazı bölgelerinin dizileri, EGF reseptöründekilerle homologdur.

İnsülin reseptörü sürekli olarak sentezlenmekte ve parçalanmaktadır; yarı ömrü 7-12 saattir Reseptör, kaba endoplazmik retikulumda tek zincirli bir peptid olarak sentezlenir ve Golgi aygıtında hızla glikosile edilir. İnsan insülin reseptörünün öncüsü, mol'ü olan 1382 amino asitten oluşur. kütle 190.000'dir ve bölünme üzerine olgun a- ve P-alt birimlerini oluşturur. İnsanlarda insülin reseptör geni kromozom 19 üzerinde lokalizedir.

İnsülin reseptörleri çoğu memeli hücresinin yüzeyinde bulunur. Konsantrasyonları hücre başına 20.000'e ulaşır ve genellikle tipik insülin hedefleri olmayan hücrelerde tespit edilirler. İnsülinin metabolik etkilerinin kapsamı iyi bilinmektedir. Ancak insülin aynı zamanda hücre büyümesi ve replikasyonu (yukarıya bakın), fetüste organogenez ve farklılaşma gibi süreçlerin yanı sıra doku iyileşmesi ve yenilenmesi süreçlerinde de rol oynar. İnsülin reseptörünün yapısı ve farklı insülinlerin reseptörlere bağlanma ve biyolojik reaksiyonlara neden olma yeteneği, tüm hücre türlerinde ve türlerde hemen hemen aynıdır. Dolayısıyla domuz insülini neredeyse her zaman domuz proinsülininden 10-20 kat daha etkilidir, bu da kobay insülininden kobay insülininden bile 10-20 kat daha etkilidir. İnsülin reseptörü oldukça korunmuş bir yapıya sahip gibi görünmektedir, hatta insülinin kendi yapısından bile daha korunmuştur.

İnsülin reseptöre bağlandığında aşağıdaki olaylar meydana gelir: 1) reseptörün yapısı değişir, 2) reseptörler birbirine bağlanarak mikroagregatlar, yamalar veya lekeler oluşturur, 3) reseptör içselleşmeye uğrar ve 4) bir tür insülin sinyal üretilir. Reseptör konformasyonel değişikliklerinin önemi bilinmemektedir, ancak içselleştirme muhtemelen reseptörlerin sayısını ve dönüşümünü düzenlemenin bir aracı olarak hizmet etmektedir. Obezite veya akromegali gibi plazma insülininin yüksek olduğu durumlarda insülin reseptörlerinin sayısı azalır ve hedef dokuların insüline duyarlılığı azalır. Bu "aşağı regülasyon", reseptörlerin içselleştirilmesinin bir sonucu olarak kaybından kaynaklanmaktadır; klatrin kaplı veziküller kullanılarak insülin reseptör komplekslerinin endositoz yoluyla hücreye nüfuz etme süreci (bkz. Bölüm 41). Aşağı regülasyon, obezite ve tip II diyabette insülin direncini kısmen açıklamaktadır.

B. Hücre içi aracılar. İnsülinin etki mekanizması 60 yılı aşkın süredir çalışılıyor olmasına rağmen hücre içi sinyalin doğası gibi bazı kritik sorular hala çözülmemiş durumda ve insülin de bu konuda bir istisna değil. Pek çok hormon için hücre içi haberciler tanımlanmamıştır (Tablo 44.1). Birçok farklı molekülün olası hücre içi ikinci haberciler veya aracılar olduğu düşünülmüştür. Bunlar insülinin kendisini, kalsiyumu, siklik nükleotidleri (cAMP, cGMP), membran kaynaklı peptitleri, membran fosfolipitlerini, tek değerlikli katyonları ve tirozin kinazı (insülin reseptörü) içerir. Varsayımların hiçbiri doğrulanmadı.

Modern araştırmaların odağı, insüline bağlandığında otofosforilasyona uğradığı için insülin reseptörünün kendisinin insüline duyarlı bir enzim olduğu gerçeğidir. Bu işlev, bir protein kinaz gibi davranarak γ-fosfatı ATP'den β alt birimindeki bir tirozin kalıntısına aktaran P alt birimi tarafından gerçekleştirilir. İnsülin bu enzimatik reaksiyonun değerini arttırır ve iki değerlikli katyonlar özellikle ATP açısından azaltır.

Tirozinin fosforilasyonu memeli hücreleri için atipiktir (fosfotirozin, normal hücrelerde bulunan fosfoamino asitlerin yalnızca %0,03'ünü oluşturur) ve EGF, TGF ve IGF-1 reseptörlerinde tirozin kinaz aktivitesinin varlığının tesadüfi olmaması oldukça muhtemeldir. . Tirozin kinaz aktivitesinin, bir dizi viral onkogenin ürünlerinin etkisinde önemli bir faktör olduğu varsayımı vardır. Malign ve normal hücre büyümesinde benzer özelliklere sahip olan onkogenlerin hücresel analogları ile ilişkileri yukarıda tartışılmıştır. Bu bileşenlerin yapısının incelenmesi, reseptörler ve onkogenler arasında, örneğin EGF reseptörü ile TGF reseptörü arasında ve insülin reseptörü ile v-rav arasında yüksek derecede homoloji olduğunu ortaya çıkarmıştır.

Tirozin kinazın insülin reseptör sinyalinin dönüşümüne katılımı kanıtlanmamıştır, ancak insülinin etkisini başlatan spesifik bir proteinin fosforilasyonundan, fosforilasyon-defosforilasyon kaskadının tetiklenmesinden ve hücrenin bazı özelliklerinin değiştirilmesinden oluşabilir. membran veya bazı membrana bağlı ürünlerin, örneğin bir fosfolipitin oluşumunda.

B. Protein fosforilasyonu-defosforilasyonu.

İnsülinin metabolik etkilerinin çoğuna, özellikle de hızla ortaya çıkanlara, protein fosforilasyon-defosforilasyon reaksiyonları üzerindeki etkisi aracılık eder ve bu da o proteinin enzimatik aktivitesini etkiler. Aktivitesi bu şekilde düzenlenen enzimlerin listesi Tablo'da verilmiştir. 51.3. Bazı durumlarda insülin, cAMP'nin hücre içi içeriğini azaltır (cAMP fosfodiesterazı aktive ederek), bu da cAMP'ye bağımlı protein kinazın aktivitesinde bir azalmaya yol açar. Bu tür etkiler glikojen sentaz ve fosforilazın karakteristiğidir. Diğer durumlarda, insülinin etkisi AMP'ye bağlı değildir ve diğer protein kinazların aktivasyonuna (örneğin, insülin reseptörü tirozin kinaz durumunda), üçüncü protein kinazların inhibisyonuna (Tablo 44.4) veya (daha sıklıkla) indirgenir. ) fosfoprotein fosfatazların uyarılmasına. Defosforilasyon bir dizi anahtar enzimin aktivitesini arttırır (Tablo 51.3). Bu tür kovalent modifikasyonlar, enzim aktivitelerinde neredeyse anında değişiklikler sağlar.

Tablo 51.3. Fosforilasyon derecesi ve aktivitesi insülin tarafından düzenlenen enzimler. (Denton R.M. ve arkadaşlarının izniyle değiştirilmiş ve çoğaltılmıştır: insülin etki mekanizmasının kısmi görünümü. Diabetologia 1981, 21, 347.)

D. mRNA çevirisi üzerindeki etki. İnsülinin çeşitli dokulardaki en az 50 proteinin bolluğunu ve aktivitesini etkilediği bilinmektedir; bu etkilerin çoğu kovalent modifikasyondan kaynaklanmaktadır. İnsülinin mRNA translasyonundaki rolü fikri esas olarak ribozomal alt birimin ribozomal 86 protein bileşeni hakkındaki verilere dayanmaktadır.Böyle bir mekanizma, insülinin karaciğer, iskelet ve kalp kaslarındaki protein sentezi üzerinde genel bir etkisini sağlayabilir.

D. Gen ifadesi üzerindeki etki. İnsülinin açıklanan tüm etkileri plazma zarı seviyesinde veya sitoplazmada gerçekleşir. Bununla birlikte insülin bazı spesifik nükleer süreçleri (görünüşe göre hücre içi aracısı aracılığıyla) etkileme yeteneğine sahiptir. Fosfoenolpnruvat karboksilnaz (PEPCK) enzimi, glukoneogenezin hız sınırlayıcı reaksiyonunu katalize eder. İnsülin etkisi altında PEPKK sentezi azalır ve buna bağlı olarak glukoneogenezin yoğunluğu azalır. Nispeten yakın zamanda, bir hepatoma hücre kültürüne insülin eklendiğinde, birkaç dakika içinde PEPKK geninin transkripsiyon hızının seçici olarak azaldığı gösterilmiştir (Şekil 51.17). Sonuç olarak hem birincil hem de olgun transkriptlerin miktarı azalır ve bu da PEPKK sentezinde bir azalmaya yol açar. Bu etki fizyolojik insülin konsantrasyonlarında meydana gelir, insülin reseptörü aracılık eder ve sentez hızındaki bir azalmaya bağlı olduğu görülmektedir.

Pirinç. 51.17. İnsülin geninin belirli bir genin transkripsiyonu üzerindeki etkisi. Hepatoma hücre kültürüne insülin eklendiğinde, PEPKK geninin transkripsiyon hızı hızla azalır ve buna olgun olandaki birincil transkript miktarında bir azalma eşlik eder.Sitoplazmik olanın miktarı azaldığında, PEPKK proteini oranı azalır. sentezi de azalır. (Sasaki K. ve arkadaşlarının izniyle çoğaltılmıştır. Fosfoenolpiruvat karboksikinaz gen transkripsiyonunun multihormonal düzenlenmesi, J. Biol. Chem., 1984, 259, 15242.)

İnsülinin gen transkripsiyonu üzerindeki etkisi ilk olarak FEPKK'nın düzenlenme mekanizması incelenirken keşfedildi, ancak artık başka örnekler de biliniyor. Üstelik mRNA sentezinin düzenlenmesinin insülinin önemli bir etkisi olması muhtemel görünüyor. İnsülin, karaciğerde, yağ dokusunda ve kasta (iskelet ve kalp) henüz tanımlanamayan mRNA'lar dahil olmak üzere birçok spesifik mRNA'nın sentezini etkiler (Tablo 51.4). İnsülinin ovalbümin, albümin ve kazein genlerinin transkripsiyonu üzerindeki etkisi kanıtlanmıştır.

İnsülinin etkisi, hücrelerde kalan enzimlere, salgılanan enzimlere ve proteinlere, üreme süreçlerinde yer alan proteinlere ve yapısal proteinlere kadar uzanır (Tablo 51.4). Bu etkiler birçok organ ve dokuda ve birçok türde kayıtlıdır. Spesifik mRNA'ların transkripsiyonunun insülin tarafından düzenlenmesi şu anda şüphe götürmez. Enzimatik aktivitenin modülasyonunun bu yolunun önemi, fosforilasyon-defosforilasyon mekanizmasından daha aşağı değildir. İnsülinin gen transkripsiyonu üzerindeki etkisi muhtemelen onun embriyogenez, farklılaşma, hücre büyümesi ve bölünmesindeki rolünü açıklamaktadır.

Tablo 51.4. Haberci RNA'ları insülin tarafından düzenlenen proteinler

Patofizyoloji

İnsülin yetersizliği veya etkisine direnç olduğunda diyabet gelişir. Diyabet hastalarının yaklaşık %90'ında insüline bağımlı diyabet tip II (NIDDM) vardır. Bu tür hastalar obezite, artan plazma insülin seviyeleri ve insülin reseptörlerinin sayısındaki azalma ile karakterize edilir. Hastaların geri kalan %10'unda tip I diyabet vardır; insüline bağımlı diyabet tip I (IDDM). Yukarıda tartışılan metabolik bozukluklar tip I diyabet için daha tipiktir.

Bir dizi nadir durum insülin etkisinin önemli özelliklerini göstermektedir. Bazı insanlar insülin reseptörlerine karşı antikorlar geliştirir. Bu antikorlar insülinin reseptöre bağlanmasını engeller ve bunun sonucunda bu tür bireylerde şiddetli insülin direnci sendromu gelişir (bkz. Tablo 43.2). B hücrelerinden kaynaklanan tümörlerde hiperinsülinemi ve şiddetli hipoglisemi ile karakterize bir sendrom ortaya çıkar. İnsülinin (veya belki IGF-1 veya IGF-2'nin) organogenezdeki önemli rolü, nadir görülen cücelik vakalarıyla kanıtlanmaktadır. Bu sendrom, düşük doğum ağırlığı, düşük kas kütlesi, düşük deri altı yağı, çok küçük yüz özellikleri, plazma biyoaktif insülininde önemli bir artışla birlikte insülin direnci ve erken ölüm ile karakterizedir. Bu hastaların bazılarında ya hiç insülin reseptörü yoktu ya da kusurluydu.

Pankreas hormonları

İnsülinin etki mekanizması ve metabolik etkileri.

DERS No. 10

Karbonhidrat metabolizmasının hücresel (metabolik) düzenleme düzeyi

Karbonhidrat metabolizmasının metabolik düzeyde düzenlenmesi, metabolitlerin katılımıyla gerçekleştirilir ve hücre içindeki karbonhidratların homeostazisini korur. Substratların fazlalığı bunların kullanımını teşvik eder ve ürünler bunların oluşumunu engeller. Örneğin, aşırı glikoz glikojenezi, lipogenezi ve amino asit sentezini uyarırken, glikoz eksikliği glukoneogenezi uyarır. ATP eksikliği glikoz katabolizmasını uyarır, aşırılığı ise tam tersine onu engeller.

IV. Pedagoji Fakültesi. PFS ve GNG'nin yaş özellikleri, önemi.

DEVLET TIP AKADEMİSİ

Biyokimya Bölümü

onaylıyorum

KAFA departman prof., tıp bilimleri doktoru

Meshchaninov V.N.

_____''_________________2006

Konu: İnsülinin yapısı ve metabolizması, reseptörleri, glikoz taşınması.

Fakülteler: tedavi edici ve önleyici, tıbbi ve önleyici, pediatrik. 2. kurs.

Pankreas vücutta iki işlevi yerine getirir temel fonksiyonlar: ekzokrin ve endokrin. Ekzokrin işlevi pankreasın asiner kısmı tarafından gerçekleştirilir; pankreas suyunu sentezler ve salgılar. Endokrin işlevi, vücuttaki birçok sürecin düzenlenmesinde rol oynayan peptit hormonlarını salgılayan pankreasın adacık aparatındaki hücreler tarafından gerçekleştirilir. 1-2 milyon Langerhans adacığı pankreas kütlesinin %1-2'sini oluşturur.

Pankreasın adacık kısmında farklı hormonlar salgılayan 4 tip hücre vardır: A- (veya α-) hücreleri (%25) glukagon salgılar, B- (veya β-) hücreleri (%70) - insülin, D - (veya δ- ) hücreleri (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

İnsülin iki zincirden oluşan bir polipeptittir. A zinciri 21 amino asit kalıntısı içerir, B zinciri 30 amino asit kalıntısı içerir. İnsülinde 3 disülfit köprüsü vardır, 2'si A ve B zincirlerini bağlar, 1'i A zincirindeki 6 ve 11. kalıntıları bağlar.

İnsülin şu şekilde bulunabilir: monomer, dimer ve heksamer. İnsülinin hekzamerik yapısı, 6 alt birimin tamamının B zincirinin 10. pozisyonundaki His kalıntılarıyla bağlanan çinko iyonları tarafından stabilize edilir.

Bazı hayvanların insülinleri birincil yapı bakımından insan insülinine önemli benzerlikler gösterir. Sığır insülini insan insülininden 3 aminoasit farklılık gösterirken, domuz insülini sadece 1 aminoasit farklılık göstermektedir. ala yerine üç B zincirinin C ucunda).

A ve B zincirinin birçok pozisyonunda hormonun biyolojik aktivitesini etkilemeyen ikameler vardır. Disülfür bağlarının, B zincirinin C terminal bölgelerindeki hidrofobik amino asit kalıntılarının ve A zincirinin C ve N terminal kalıntılarının pozisyonlarında, ikameler çok nadirdir çünkü Bu alanlar insülinin aktif merkezinin oluşumunu sağlar.

İnsülin biyosentezi Ardışık proteolizin bir sonucu olarak aktif hormona dönüştürülen iki aktif olmayan öncül olan preproinsülin ve proinsülin oluşumunu içerir.

1. Preproinsülin (L-B-C-A, 110 amino asit) ER ribozomlarında sentezlenir; biyosentezi, büyüyen zinciri ER lümenine yönlendiren hidrofobik sinyal peptidi L'nin (24 amino asit) oluşumuyla başlar.

2. ER lümeninde preproinsülin, sinyal peptidinin endopeptidaz I tarafından bölünmesi üzerine proinsüline dönüştürülür. Proinsülin içindeki sisteinler 3 disülfit köprüsü oluşturacak şekilde oksitlenir, proinsülin "kompleks" hale gelir ve insülinin aktivitesinin %5'ine sahiptir.

3. "Karmaşık" proinsülin (B-C-A, 86 amino asit) Golgi aygıtına girer; burada endopeptidaz II'nin etkisi altında insülin (B-A, 51 amino asit) ve C-peptid (31 amino asit) oluşturmak üzere bölünür.

4. İnsülin ve C-peptid salgı granüllerine dahil edilir; burada insülin çinko ile birleşerek dimerler ve heksamerler oluşturur. Salgı granülünde insülin ve C-peptid içeriği %94, proinsülin, ara ürünler ve çinko - %6'dır.

5. Olgun granüller plazma zarıyla birleşir ve insülin ve C-peptid hücre dışı sıvıya ve ardından kana girer. Kanda insülin oligomerleri parçalanır. Günde 40-50 ünite kana salgılanır. insülin, pankreastaki toplam rezervin %20'sini oluşturur. İnsülin sekresyonu, mikrotübüler-villöz sistemin katılımıyla ortaya çıkan enerjiye bağlı bir süreçtir.

Langerhans adacıklarının β hücrelerinde insülin biyosentezinin şeması

ER - endoplazmik retikulum. 1 - bir sinyal peptidinin oluşumu; 2 - preproinsülin sentezi; 3 - sinyal peptidinin bölünmesi; 4 - proinsülinin Golgi aparatına taşınması; 5 - proinsülinin insülin ve C-peptide dönüştürülmesi ve insülin ve C-peptidin salgı granüllerine dahil edilmesi; 6 - insülin ve C-peptidin salgılanması.

İnsülin geni 11. kromozomda bulunur. Bu genin üç mutasyonu tanımlanmıştır; taşıyıcılarda düşük insülin aktivitesi vardır, hiperinsülinemi vardır ve insülin direnci yoktur.

Hangi organ insülin üretir ve nasıl etki mekanizması

5 (%100) oy verdi 1

Tüm şeker hastaları bunun ne olduğunu ve kan şekeri seviyesini düşürmek için gerekli olduğunu bilir. Peki yapısı nedir, insülini hangi organ üretir ve etki mekanizması nedir? Bu makalede tartışılacak olan budur. En meraklı şeker hastalarına ithaf edilmiştir...

İnsan vücudunda hangi organ insülin üretir?

İnsülin hormonunun üretilmesinden sorumlu insan organı pankreas. Bezin ana işlevi endokrindir.

“İnsanın hangi organı veya hangi organı insülin üretir?” sorusunun cevabı pankreastır.

Pankreas adacıkları (Langerhans) sayesinde çoğu vücuttaki “şeker işlerini” düzenleyen 5 çeşit hormon üretilir.

a hücreleri - glukagon üretir (karaciğer glikojeninin glikoza parçalanmasını uyarır, şeker seviyelerini sabit bir seviyede tutar)
b hücreleri - insülin üretir
d hücreleri - somatostatin sentezler (pankreatik insülin ve glukagon üretimini azaltabilir)
G hücreleri - gastrin üretilir (somastotin salgılanmasını düzenler ve midenin işleyişinde rol oynar)
PP hücreleri - pankreatik polipeptit üretir (mide suyunun üretimini uyarır)

Hücrelerin çoğu, esas olarak bezin ucunda ve başında bulunan ve diyabet hormonu insülini salgılayan beta hücreleridir (b hücreleri).

“Pankreas insülin dışında neler üretir?” sorusunun cevabı midenin işleyişini sağlayan hormonlardır.

İnsülinin bileşimi, molekül yapısı

Şekilde görüldüğü gibi insülin molekülü iki polipeptit zincirinden oluşur. Her zincir amino asit kalıntılarından oluşur. A zinciri 21, B zinciri ise 30 kalıntı içerir. Ayrıca insülin aşağıdakilerden oluşur: 51 amino asit kalıntısı. Zincirler, sistein kalıntıları arasında oluşan disülfür köprüleri ile tek bir moleküle bağlanır.

Domuzlarda insülin molekülünün yapısının neredeyse aynı olması ilginçtir, fark yalnızca bir kalıntıdadır - domuzlarda treonin yerine B zincirinde alanin bulunur. Bu benzerlik nedeniyle domuz insülininin enjeksiyon yapmak için sıklıkla kullanılmasıdır. Bu arada sığır da kullanılıyor ama 3 kalıntı farklılık gösteriyor, bu da insan vücudu için daha az uygun olduğu anlamına geliyor.

Vücutta insülin üretimi, etki mekanizması, özellikleri

İnsülin, kan şekeri yükseldiğinde pankreas tarafından üretilir.

Hormonun oluşumu birkaç aşamaya ayrılabilir:

Başlangıçta, bezde aktif olmayan bir insülin formu oluşur - preproinsülin . Dört peptidin (L, B, C ve A) birleştirilmesiyle oluşturulan 110 amino asit kalıntısından oluşur.
Daha sonra endoplazmik retikulumda preproinsülin sentezlenir. Membrandan geçmek için 24 kalıntıdan oluşan L-peptid yarılır. Böylece ortaya çıkar proinsülin.
Proinsülin, olgunlaşmasını sürdüreceği Golgi kompleksine girer. Olgunlaşma sırasında B ve A peptidlerini bağlayan C-peptid (31 kalıntıdan oluşan) ayrılır. Şu anda proinsülin molekülü iki polipeptit zincirine bölünerek gerekli molekülü oluşturur. insülin .

İnsülin nasıl çalışır?

İçin granüllerden insülin salınımı Artık depolandığı pankreasa kan şekeri seviyelerindeki artış hakkında bilgi vermeniz gerekir. Bunu başarmak için, şeker seviyeleri yükseldiğinde devreye giren, birbiriyle bağlantılı bir dizi süreç vardır.

Hücredeki glikoz glikolize uğrar ve adenozin trifosfat (ATP) oluşturur.
ATP, potasyum iyon kanallarının kapanmasını kontrol ederek hücre zarının depolarizasyonuna neden olur.
Depolarizasyon, kalsiyum kanallarını açarak hücreye gözle görülür bir kalsiyum akışına neden olur.
İnsülinin depolandığı granüller bu artışa tepki verir ve gerekli miktarda insülin salgılar. Serbest bırakma aşağıdakilerin yardımıyla gerçekleşir: ekzositoz. Yani granül hücre zarı ile birleşir, insülin aktivitesini engelleyen çinko ayrılır ve aktif insülin insan vücuduna girer.

Böylece insan vücudu gerekli kan şekeri düzenleyicisini alır.

İnsülin neden sorumludur, insan vücudundaki rolü

İnsülin hormonu insan vücudundaki tüm metabolik süreçlerde rol oynar. Ama onun en önemli rolü Karbonhidrat metabolizması. İnsülinin karbonhidrat metabolizması üzerindeki etkisi, glikozun doğrudan vücut hücrelerine taşınmasıdır. İnsan dokusunun üçte ikisini oluşturan yağ ve kas dokusu insüline bağımlıdır. İnsülin olmadan glikoz hücrelerine giremez. Ayrıca insülin ayrıca:

amino asit emilimini düzenler
Potasyum, magnezyum ve fosfat iyonlarının taşınmasını düzenler
yağ asidi sentezini artırır
protein parçalanmasını azaltır

İnsülin ile ilgili çok ilginç bir video aşağıdadır.

“Vücutta neden insüline ihtiyaç duyulur?” sorusunun cevabı vücuttaki karbonhidrat ve diğer metabolik süreçlerin düzenlenmesidir.

Sonuçlar

Bu yazımda insülinin hangi organ tarafından üretildiğini, üretim sürecini ve hormonun insan vücudunda nasıl etki ettiğini olabildiğince açık bir şekilde anlatmaya çalıştım. Evet, bazı karmaşık terimler kullanmak zorunda kaldım ama onlar olmasaydı konuyu olabildiğince tam olarak ortaya çıkarmak imkansız olurdu. Ancak artık insülinin ortaya çıkma sürecinin, çalışmasının ve sağlığımız üzerindeki etkisinin aslında ne kadar karmaşık olduğunu görebilirsiniz.

KARBONHİDRAT METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI."

Karbonhidrat metabolizmasının patolojisi aşağıdakilerin bir kombinasyonu ile temsil edilebilir: katabolik bozukluklar Ve anabolik dönüşümler karbonhidratlar.

Karbonhidrat katabolizmasının bozuklukları:

Bağırsakta karbonhidratların sindirimi ve emiliminin bozulması.
Glikoneogenez ve glikojenolizin bozulmasına ve glikolitik enzimler tarafından katalize edilen glikozun piruvik asit haline dönüştürülmesine yol açan karaciğer fonksiyonunun bozulması.
Periferik hücrelerde bozulmuş glikoz katabolizması.

Karbonhidrat anabolizması bozuklukları karaciğerde glikojenin sentezinde ve birikmesinde (glikojenez) bozukluklarla kendini gösterir.Bu süreçteki bozukluklar hipoksi sırasında gözlenir.

Karbonhidrat metabolizma bozukluklarının en yaygın nedeni nörohormonal düzenlemenin ihlali.

Sinir sisteminin kan şekerinin düzenlenmesinde rol oynadığına dair bazı kanıtlar vardır.

Böylece Claude Bernard, dördüncü ventrikülün tabanına yapılan bir enjeksiyonun hiperglisemiye (“şeker enjeksiyonu”) yol açtığını gösteren ilk kişi oldu. Kandaki glikoz konsantrasyonundaki bir artış, hipotalamusun gri tüberozitesinin, lentiküler çekirdeğin ve beynin bazal ganglionlarının striatumunun tahriş olmasına yol açabilir. Cannon, zihinsel stres ve duyguların kan şekeri düzeylerini artırabildiğini gözlemledi. Hiperglisemi ayrıca ağrı sırasında, epilepsi atakları vb. sırasında da ortaya çıkar.

Bugün sinir sisteminin kan şekeri düzeyleri üzerindeki etkisine bir dizi hormonun aracılık ettiği kanıtlanmıştır. Aşağıdaki seçenekler mümkündür:

CNS → sempatik sinir sistemi → adrenal medulla → adrenalin → hiperglisemi (C. Bernard enjeksiyonu).
CNS → parasempatik sinir sistemi → pankreas adacıkları → insülin ve glukagon.
CNS → sempatik sinir sistemi → adrenal medulla → adrenalin → pankreas adacıklarının β hücreleri → insülin sekresyonunun inhibisyonu.
CNS → hipotalamus → adenohipofiz → ACTH → glukokortikoidler → hiperglisemi.

Karbonhidrat metabolizmasının hormonal düzenlemesinin ihlali, yalnızca karşılık gelen endokrin bezlerinin aktivitesinin merkezi düzenleme mekanizmaları bozulduğunda değil, aynı zamanda patoloji kendileri bezler veya Hormon etkisinin periferik mekanizmalarının bozulması.

Hormonlar Karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde rol alan, ikiye ayrılır iki grup : insülin Ve kontrasüler hormonlar.

Sürekli biyolojik etkileri bakımından insülin antagonisti olan hormonlara denir. Bunlar şunları içerir: adrenalin, glukagon, glukokortikoidler, kortikotropin, büyüme hormonu, tiroid hormonları.

Karbonhidrat metabolizmasının hormonal düzenlenmesini bozan en önemli faktör, İnsülin aktivitesi ile kontrasüler hormonlar arasındaki ilişkideki değişiklik. İnsülin eksikliği ve kontrasüler hormonların etkisinin baskınlığına hiperglisemi eşlik eder.

İnsülin.

İnsülin duyarlılığına bağlı olarak yapılar organizmalar ikiye ayrılır üç grup :

Tamamen insüline bağımlı. Bunlara karaciğer, kaslar (iskelet, miyokard), yağ dokusu dahildir.
Kesinlikle duyarsız. Bunlar beyin, adrenal medulla, kırmızı kan hücreleri, testislerdir.
Nispeten hassas(diğer tüm organ ve dokular).

İnsülinin biyolojik etkileri.

Hipoglisemik etki . İnsülin kan şekeri seviyesini şu şekilde azaltır:

a) glikozun karaciğerden kana salınmasını sağlayan süreçlerin inhibisyonu (glikojenoliz ve glukoneogenez);

b) insüline bağımlı dokular (kas, yağ) tarafından artan glikoz kullanımı;

2 Anabolik etki . İnsülin, yağ dokusunda lipogenezi, karaciğerde glikojenezi ve kaslarda protein biyosentezini uyarır.

3. Mitojenik etki . Büyük dozlarda insülin, in vivo ve in vitro hücre proliferasyonunu uyarır.

Oluşma hızına bağlı olarak insülinin etkileri bölündü:

Çok hızlı(saniyeler içinde meydana gelir) – glikoz ve iyonların membran taşınmasında değişiklikler.
Hızlı(dakikalar sürer) – anabolik enzimlerin allosterik aktivasyonu ve katabolik enzimlerin inhibisyonu.
Yavaş(birkaç dakikadan birkaç saate kadar sürer) – anabolik enzimlerin sentezinin indüksiyonu ve katabolik enzimlerin sentezinin baskılanması.
Çok yavaş(birkaç saatten birkaç güne kadar) – mitojenik etki.

Kontrinsüler hormonlar.

Etkisi altında adrenalin kan şekeri seviyesi artar. Bu etki aşağıdakilere dayanmaktadır mekanizmalar:

Karaciğerde glikojenolizin aktivasyonu. Hepatositlerin adenilat siklaz sisteminin aktivasyonu ve sonunda aktif bir fosforilaz formunun oluşumu ile ilişkilidir.
Kaslarda glikojenolizin aktivasyonu, ardından karaciğerde glukoneojenezin aktivasyonu. Bu durumda kas dokusundan kana salınan laktik asit, hepatositlerde glikoz oluşumuna gider.
Yağ dokusunda lipolizin eşzamanlı aktivasyonu ile insüline bağımlı dokular tarafından glikoz alımının inhibisyonu.
Pankreatik adacıkların α hücreleri tarafından glukagon salgılanmasının uyarılması ve β hücreleri tarafından insülin sekresyonunun baskılanması.

Tipik olarak adrenalin hiperglisemisi uzun sürmez, ancak adrenal medulla tümörlerinde (feokromositoma) daha kalıcıdır.

Glukagon Pankreas adacıklarının a hücrelerinin β-adrenerjik reseptörlerinin sempatik uyarılmasının etkisi altında salınan , hiperglisemiye de katkıda bulunur. Bu etki aşağıdaki mekanizmalara dayanmaktadır:

Karaciğerde glikojenolizin aktivasyonu.
Hepatositlerde glukoneogenezin aktivasyonu.

Her iki mekanizma da cAMP aracılıdır.

Kontrasüler hormonlar grubu ayrıca şunları içerir: glikokortikoidler . Karaciğerdeki glukoneogenez süreçlerini aktive ederek şunları arttırırlar:

a) uygun enzimlerin sentezi (transkripsiyon üzerindeki etki);

kaslarda artan proteoliz.

Ayrıca glukokortikoidler insüline bağımlı dokular tarafından glukoz alımını azaltır.

Kortikotropin Glukokortikoidlere benzer şekilde davranır, çünkü glukokortikoidlerin salınımını uyararak glukoneojenezi artırır ve heksokinaz aktivitesini inhibe eder.

Adenohipofiz hormonunun artan üretimi - somatotropin (büyüme hormonu), örneğin akromegalide, kaslarda ve yağ dokusunda insülin direncinin gelişmesi eşlik eder - insülin etkisine karşı duyarsız hale gelirler. Bunun sonucu hiperglisemidir.

Tiroid hormonları Ayrıca karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesine de katılırlar. Tiroid bezinin hiperfonksiyonunun vücudun karbonhidratlara karşı direncinde bir azalma ile karakterize olduğu bilinmektedir. Tiroksin, bağırsaklarda glikoz emilimini uyarır ve ayrıca karaciğerdeki fosforilaz aktivitesini arttırır.

Adrenalinin hiperglisemik etkisi 10 dakikaya kadar sürer, glukagon - 30-60 dakika, glukokortikoidler - birkaç saatten birkaç güne kadar, somatotropik hormon - haftalar, aylar, yıllar.

İnsülin düzeyi arttığında hipoglisemi gelişir, konsantrasyonu azaldığında ise hiperglisemi gelişir.

Kontrainsüler hormonların içeriğinin artmasıyla birlikte hiperglisemi gelişir ve azalmasıyla birlikte hipoglisemi gelişir.

Karbonhidrat metabolizmasının düzenlenme durumu, vücudun belirli miktarda karbonhidratı absorbe etme yeteneği şu şekilde değerlendirilir: karbonhidrat toleransı glikoz yükü kullanılarak belirlenir. Sağlıklı bir insanda, aç karnına bir saat süreyle 50 g glikoz alındıktan sonra kan şekeri düzeyi maksimuma ulaşır ve başlangıç düzeyinin %50-75'ini (yaklaşık 8,0-8,8 mmol/l) aşar. Glikoz alındıktan sonraki ikinci saatin sonunda kandaki seviyesi normale döner.

Karbonhidrat toleransı glikozüri ortaya çıkmadan vücudun emebileceği maksimum glikoz miktarını belirler. İnsanlarda bu, aç karnına alınan 160-180 g glikoza denk gelir. Karbonhidratlara karşı toleransın azalmasıyla glikozüri Daha az glikoz tüketilmesinden gelişir. Genel olarak glikozüri, kan şekeri seviyesi böbrek eşiğini - 8 mmol/l (bazı yazarlara göre 10 mmol/l) aştığında ortaya çıkar. Kandaki yüksek glikoz konsantrasyonuyla, böbrek tübüllerinde (hekzokinaz, fosfataz) glikozun yeniden emilim sürecinden sorumlu olan enzimatik sistemler, glikozun tamamının fosforilasyonunu sağlamaz ve bir kısmı idrarla atılır.

Bazı durumlarda glikozüri hiperglisemi olmadan ortaya çıkar. Bunun nedeni, örneğin fosforilasyonu engelleyen floridzin (meyve ağaçlarının kabuğundan elde edilen bir glikozit) eklenmesiyle böbreklerdeki glikoz fosforilasyon sürecindeki bir bozulmadır. Böbreklerdeki glikozun yeniden emilmesinin altında yatan enzimatik süreçler bozulduğunda böbrek diyabeti gelişir.

Hipoglisemi - bu, kan plazmasındaki glikoz konsantrasyonunun, bu maddenin içeriğinin normalleştirilmesinden sonra ortadan kaybolan klinik semptomların ortaya çıkmasına neden olacak bir seviyeye azalmasıdır.

Hipoglisemi belirtileri genellikle glikoz seviyesi 4 mol/l'nin altına düştüğünde ortaya çıkar.

Hipogliseminin mekanizmaları:

Kana glikoz akışının azaltılması. Bu, açlık, sindirim bozuklukları (amilolitik enzim eksikliği, emilim bozuklukları), karaciğerde kalıtsal ve edinilmiş glikojenoliz ve glukoneogenez bozuklukları ile olur.
Artan glikoz kullanımı vücudun enerji ihtiyaçlarına (örneğin ağır fiziksel çalışma).
Glikoz kaybı(glikozüri) veya başka amaçlarla kullanılması (kötü huylu tümörler).

Hipogliseminin klinik belirtileri vücuttaki iki grup bozuklukla ilişkilidir:

Beyne bozulmuş glikoz tedariki. Hipogliseminin derecesine bağlı olarak baş ağrısı, konsantre olamama, yorgunluk, uygunsuz davranışlar, halüsinasyonlar, konvülsiyonlar ve hipoglisemik koma gibi belirtiler gelişir.
Sempatoadrenal sistemin aktivasyonu. Bu çarpıntıya, terlemenin artmasına, titremeye ve açlık hissine neden olur.

Hipoglisemik koma hipogliseminin en ağır sonucu olup zamanında yardım sağlanmazsa (glikoz verilmesi) ölüme yol açar. Bilinç kaybı, refleks kaybı ve yaşamsal fonksiyonlarda bozulma ile karakterizedir. Kan plazmasındaki glikoz seviyesi 2,5 mmol/l'nin altına düştüğünde hipoglisemik koma gelişir.

Hiperglisemi – bu, Hagedorn-Jensen yöntemiyle belirlendiğinde plazma glukozunda 6,66 mmol/l'nin üzerine çıkan bir artıştır.

Hipergliseminin mekanizmaları:

Kandaki glikoz akışını arttırmak. Bu, karaciğerde glikojenoliz ve glukoneojenezin artmasıyla (insülin içeriğinin azalması veya kontrasular hormonların konsantrasyonunun artması) yemekten sonra (sindirim sistemi hiperglisemisi) meydana gelir.
Bozulmuş glikoz kullanımı periferik dokular. Böylece insülin içeriğinin azalmasıyla birlikte insüline bağımlı dokularda (kaslar, yağ dokusu, karaciğer) glikozun temini ve kullanımı bozulur.

Diyabet mutlak veya göreceli insülin eksikliği sonucu ortaya çıkan, başta karbonhidrat olmak üzere metabolik bozuklukların eşlik ettiği bir hastalıktır.

Diyabet tedavi edilmeyen bir durumda, kan şekeri seviyelerinde kronik bir artış - hiperglisemi olarak kendini gösteren bir hastalıktır (WHO tanımı, 1987).

Diabetes Mellitus toplumun %1-4'ünde görülür.

Diyabetin ana belirtileri- bazen 25 mmol/l'ye ulaşan hiperglisemi, idrarda glukoz içeriğinin 555-666 mmol/gün'e kadar olduğu glikozüri. (100-120 g/gün), poliüri (günde 10-12 litreye kadar idrar), polifaji ve polidipsi. Laktik asit seviyesindeki bir artış da (laktikositemi) karakteristiktir - 0,8 mmol/l'nin üzerinde (normal 0,033-0,78 mmol/l); lipemi - 50-100 g/l (norm 3,5-8,0 g/l), bazen ketonemi (asetonla belirlendiği gibi), keton cisimciklerinin seviyesinde 5200 µmol/l'ye (norm 517 µmol/l'den az) artışla birlikte.

Diabetes Mellitus'un deneysel modelleri:

Pankreas diyabeti– köpeklerde pankreasın 9/10'unun çıkarılması (Mering ve Minkowski, 1889).
Alloksan diyabet– pankreatik adacıkların β hücrelerine seçici olarak zarar veren bir madde olan alloksanın hayvanlara tek bir enjeksiyonu.
Streptozotosin diyabet- hayvanlara bir antibiyotiğin uygulanması - pankreas adacıklarının β hücrelerine seçici olarak zarar veren streptozotosin.

İnsülin (lat. adacık- adacık), pankreastaki Langerhans adacıklarının β hücreleri tarafından üretilen bir protein-peptit hormonudur. Fizyolojik koşullar altında β hücrelerinde insülin, 110 amino asit kalıntısından oluşan tek zincirli bir öncü protein olan preproinsülin'den oluşur. Pürüzlü endoplazmik retikulum membranı boyunca taşındıktan sonra, 24 amino asitlik bir sinyal peptidi preproinsülinden ayrılarak proinsülin oluşturur. Golgi aygıtındaki uzun proinsülin zinciri, granüller halinde paketlenir; burada dört temel amino asit kalıntısı, insülin ve bir C-terminal peptidi oluşturmak üzere hidroliz yoluyla bölünür (C-peptidin fizyolojik işlevi bilinmemektedir).

İnsülin molekülü iki polipeptit zincirinden oluşur. Bunlardan biri 21 amino asit kalıntısı (A zinciri), ikincisi - 30 amino asit kalıntısı (B zinciri) içerir. Zincirler iki disülfit köprüsüyle birbirine bağlanır. Üçüncü disülfür köprüsü A zincirinin içinde oluşturulur. İnsülin molekülünün toplam moleküler ağırlığı yaklaşık 5700'dür. İnsülinin amino asit dizisi konservatif olarak kabul edilir. Çoğu türün, tek bir proteini kodlayan bir insülin geni vardır. Bunun istisnası sıçanlar ve farelerdir (iki insülin genine sahiptirler), B zincirinin iki amino asit kalıntısında farklılık gösteren iki insülin üretirler.

Farklı biyolojik türlerde insülinin birincil yapısı. ve farklı memeliler arasında biraz farklılık gösterir. İnsan insülinine en yakın yapı, insan insülininden bir amino asit bakımından farklılık gösteren domuz insülinidir (B zincirinde treonin amino asit kalıntısı yerine bir alanin kalıntısı içerir). Sığır insülini, insan insülininden üç amino asit kalıntısı bakımından farklılık gösterir.

Tarihsel referans. 1921 yılında, Toronto Üniversitesi'nde John J. R. MacLeod'un laboratuvarında çalışan Frederick G. Banting ve Charles G. Best, pankreastan (daha sonra amorf insülin içerdiği anlaşılan) deneysel yöntemlerle köpeklerde kan şekeri düzeylerini düşüren bir ekstrakt izole ettiler. şeker hastalığı. 1922 yılında ilk hasta olan 14 yaşındaki şeker hastası Leonard Thompson'a pankreas özütü uygulanarak hayatını kurtardı. 1923'te James B. Collip, pankreastan izole edilen ekstraktın saflaştırılması için bir yöntem geliştirdi; bu yöntem daha sonra domuz ve sığır pankreasından tekrarlanabilir sonuçlar veren aktif ekstraktların elde edilmesini mümkün kıldı. 1923'te Banting ve MacLeod, insülinin keşfi nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görüldü. 1926'da J. Abel ve V. Du Vigneault kristal formda insülin elde etti. 1939 yılında insülin ilk kez FDA (Gıda ve İlaç İdaresi) tarafından onaylandı. Frederick Sanger, insülinin aminoasit dizilimini tamamen çözmüştür (1949-1954) Sanger, 1958 yılında proteinlerin, özellikle de insülinin yapısının çözülmesine yönelik çalışmasıyla Nobel Ödülü'ne layık görülmüştür. 1963 yılında yapay insülin sentezlendi. İlk rekombinant insan insülini 1982 yılında FDA tarafından onaylandı. Hızlı etkili bir insülin analoğu (insülin lispro), 1996 yılında FDA tarafından onaylandı.

Hareket mekanizması.İnsülinin etkilerinin ortaya çıkmasında, hücrenin plazma zarında lokalize olan spesifik reseptörlerle etkileşimi ve insülin-reseptör kompleksinin oluşumu başrol oynar. İnsülin reseptörü ile kombinasyon halinde insülin hücreye girer, burada hücresel proteinlerin fosforilasyon süreçlerini etkiler ve çok sayıda hücre içi reaksiyonu tetikler.

Memelilerde insülin reseptörleri, hem klasik insülin hedef hücrelerinde (hepatositler, miyositler, lipositler), hem de kan hücreleri, beyin ve gonadlarda olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerde bulunur. Farklı hücrelerdeki reseptörlerin sayısı 40 (eritrositler) ile 300 bin (hepatositler ve lipositler) arasında değişmektedir. İnsülin reseptörü sürekli sentezlenir ve yıkılır; yarı ömrü 7-12 saattir.

İnsülin reseptörü, molekül ağırlığı 135 kDa olan iki a-alt biriminden (her biri mRNA'nın eklenmesine bağlı olarak 719 veya 731 amino asit kalıntısı içerir) ve molekül ağırlığı 95 olan iki β-alt biriminden oluşan büyük bir transmembran glikoproteindir. kDa (her biri 620 amino asit kalıntısı içerir). Alt birimler birbirine disülfit bağlarıyla bağlanır ve heterotetramerik bir β-a-a-β yapısı oluşturur. Alfa alt birimleri hücre dışında bulunur ve reseptörün tanıma kısmı olan insülin bağlama bölgeleri içerir. Beta alt birimleri bir transmembran alanı oluşturur, tirozin kinaz aktivitesine sahiptir ve sinyal iletim fonksiyonlarını yerine getirir. İnsülinin insülin reseptörünün a-alt birimlerine bağlanması, β-alt birimlerinin tirozin kinaz aktivitesinin, tirozin kalıntılarının otofosforilasyonu yoluyla uyarılmasına yol açar, a,β-heterodimerlerin toplanması ve hormon-reseptör komplekslerinin hızlı içselleştirilmesi meydana gelir. Aktive edilmiş insülin reseptörü, bir dizi biyokimyasal reaksiyonu tetikler. Hücre içindeki diğer proteinlerin fosforilasyonu. Bu reaksiyonlardan ilki, insülin reseptör substratları adı verilen dört proteinin (IRS-1, IRS-2, IRS-3 ve IRS-4) fosforilasyonudur.

İnsülinin farmakolojik etkileri.İnsülin hemen hemen tüm organ ve dokuları etkiler. Ancak asıl hedefleri karaciğer, kas ve yağ dokusudur.

Endojen insülin, karbonhidrat metabolizmasının en önemli düzenleyicisidir, ekzojen insülin ise spesifik bir şeker düşürücü ajandır. İnsülinin karbonhidrat metabolizması üzerindeki etkisi, glikozun hücre zarından taşınmasını ve dokular tarafından kullanımını arttırması ve glikozun karaciğerde glikojene dönüşümünü teşvik etmesinden kaynaklanmaktadır. İnsülin ayrıca glikojenolizi (glikojenin glikoza parçalanması) ve glukoneogenezi (karbonhidrat olmayan kaynaklardan glikozun sentezi - örneğin amino asitlerden, yağ asitlerinden) baskılayarak endojen glikoz üretimini engeller. Hipoglisemiye ek olarak insülinin başka etkileri de vardır.

İnsülinin yağ metabolizması üzerindeki etkisi, lipolizin inhibisyonunda kendini gösterir, bu da serbest yağ asitlerinin kan dolaşımına akışında bir azalmaya yol açar. İnsülin vücutta keton cisimciklerinin oluşumunu engeller. İnsülin, yağ asitlerinin sentezini ve sonraki esterleşmelerini arttırır.

İnsülin protein metabolizmasında rol oynar: amino asitlerin hücre zarı boyunca taşınmasını arttırır, peptitlerin sentezini uyarır, dokular tarafından protein tüketimini azaltır ve amino asitlerin keto asitlere dönüşümünü engeller.

İnsülinin etkisine bir dizi enzimin aktivasyonu veya inhibisyonu eşlik eder: glikojen sentetaz, piruvat dehidrojenaz, heksokinaz uyarılır, lipazlar inhibe edilir (hem yemekten sonra kan serumunun "bulanıklığını" azaltan hem yağ dokusu lipitlerini hidrolize eden hem de lipoprotein lipaz) yağ açısından zengin bir yemek).

Pankreas tarafından insülin biyosentezi ve salgılanmasının fizyolojik düzenlenmesinde ana rol kandaki glikoz konsantrasyonu tarafından oynanır: içeriği arttığında insülin sekresyonu artar ve azaldığında yavaşlar. İnsülin sekresyonu, glikozun yanı sıra elektrolitler (özellikle Ca2+ iyonları), amino asitler (lösin ve arginin dahil), glukagon ve somatostatin tarafından da etkilenir.

Farmakokinetik.İnsülin preparatları deri altından, kas içinden veya damardan uygulanır (yalnızca kısa etkili insülinler damardan ve yalnızca diyabetik prekoma ve koma için uygulanır). İnsülin süspansiyonları intravenöz olarak uygulanmamalıdır. Uygulanan insülinin sıcaklığı oda sıcaklığında olmalıdır çünkü Soğuk insülin daha yavaş emilir. Klinik pratikte sürekli insülin tedavisi için en uygun yöntem deri altı uygulamadır.

Emilimin tamlığı ve insülinin etkisinin başlangıcı, enjeksiyon bölgesine (genellikle insülin karına, uyluklara, kalçalara, üst kollara enjekte edilir), doza (uygulanan insülin hacmine), ilaçtaki insülin konsantrasyonuna vb. bağlıdır.

İnsülinin deri altı enjeksiyon bölgesinden kana emilme oranı bir dizi faktöre bağlıdır - insülin tipi, enjeksiyon bölgesi, lokal kan akışının hızı, lokal kas aktivitesi, uygulanan insülin miktarı (bu bir bölgeye ilacın 12-16 ünitesinden fazlasının uygulanmaması önerilir). İnsülin kana en hızlı şekilde karın ön duvarının deri altı dokusundan, daha yavaş olarak omuz bölgesinden, ön uyluktan ve hatta daha yavaş olarak subskapüler bölge ve kalçadan girer. Bu, listelenen alanların deri altı yağ dokusunun vaskülarizasyon derecesinden kaynaklanmaktadır. İnsülinin etki profili hem farklı kişiler arasında hem de aynı kişide önemli dalgalanmalara tabidir.

Kanda insülin, normalde% 5-25 oranında alfa ve beta globulinlere bağlanır, ancak tedavi sırasında serum antikorlarının ortaya çıkması nedeniyle bağlanma artabilir (eksojen insüline karşı antikorların üretimi, insülin direncine yol açar; modern yüksek oranda saflaştırılmış ilaçlar kullanıldığında). , insülin direnci nadiren ortaya çıkar). Kandan T1/2 10 dakikadan azdır. Kan dolaşımına giren insülinin çoğu karaciğer ve böbreklerde proteolitik yıkıma uğrar. Böbrekler (%60) ve karaciğer (%40) yoluyla hızla vücuttan atılır; %1,5'tan azı değişmeden idrarla atılır.

Şu anda kullanılan insülin preparatları, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli şekillerde farklılık göstermektedir: kaynağına, etki süresine, çözelti pH'ına (asidik ve nötr), koruyucuların varlığına (fenol, kresol, fenol-kresol, metilparaben), insülin konsantrasyonuna göre - 40, 80, 100, 200, 500 U/ml.

Sınıflandırma.İnsülinler genellikle menşeine (sığır, domuz, insan ve insan insülininin analogları) ve etki süresine göre sınıflandırılır.

Üretim kaynağına bağlı olarak, hayvan kökenli insülinler (esas olarak domuz insülini preparatları), yarı sentetik insan insülini preparatları (enzimatik dönüşüm yoluyla domuz insülininden elde edilen) ve genetiği değiştirilmiş insan insülini preparatları (genetik mühendislikle elde edilen DNA rekombinantı) bulunmaktadır. ).

Tıbbi kullanım için, domuz insülininin insan insülinine daha yakın olması nedeniyle insülin, daha önce esas olarak sığır pankreasından, daha sonra domuz pankreasından elde ediliyordu. Üç amino asit bakımından insan insülininden farklı olan sığır insülini sıklıkla alerjik reaksiyonlara neden olduğundan günümüzde pratikte kullanılmamaktadır. Bir amino asit bakımından insan insülininden farklı olan domuz insülininin alerjik reaksiyonlara neden olma olasılığı daha düşüktür. İnsülin preparatları yeterince saflaştırılmazsa, çeşitli advers reaksiyonlara neden olabilecek safsızlıklar (proinsülin, glukagon, somatostatin, proteinler, polipeptitler) bulunabilir. Modern teknolojiler, saflaştırılmış (tek tepe - insülinin "zirvesini" izole etmek için kromatografik olarak saflaştırılmış), yüksek düzeyde saflaştırılmış (tek bileşenli) ve kristalize insülin preparatlarının elde edilmesini mümkün kılar. Hayvansal kökenli insülin preparatları arasında domuz pankreasından elde edilen tek tepeli insülin tercih edilir. Genetik mühendisliği yöntemleri kullanılarak elde edilen insülin, insan insülininin amino asit bileşimine tamamen karşılık gelir.

İnsülin aktivitesi biyolojik bir yöntemle (tavşanlarda kan şekeri seviyesini düşürme yeteneğiyle) veya fizikokimyasal bir yöntemle (kağıt elektroforezi veya kağıt kromatografisiyle) belirlenir. Bir eylem birimi veya uluslararası birim, 0,04082 mg kristal insülinin aktivitesidir. İnsan pankreasında 8 mg'a kadar (yaklaşık 200 ünite) insülin bulunur.

Etki sürelerine göre insülin preparatları kısa etkili ve ultra kısa etkili ilaçlara ayrılır - stimülasyona yanıt olarak pankreas tarafından insülinin normal fizyolojik salgılanmasını taklit ederler, orta etkili ilaçlar ve uzun etkili ilaçlar - taklit ederler bazal (arka plan) insülin salgılanmasının yanı sıra kombine ilaçlar (her iki eylemi birleştirir) .

Aşağıdaki gruplar ayırt edilir:

(hipoglisemik etki deri altı uygulamadan 10-20 dakika sonra gelişir, etki zirvesi ortalama 1-3 saat sonra elde edilir, etki süresi 3-5 saattir):

İnsülin lispro (Humalog);

İnsülin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

İnsülin glulisin (Apidra).

Kısa etkili insülinler(etkinin başlangıcı genellikle 30-60 dakika sonra; maksimum etki 2-4 saat sonra; etki süresi 6-8 saate kadar):

Çözünür insülin [insan genetiğiyle oynanmış] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

Çözünür insülin [insan yarı sentetik] (Biogulin R, Humodar R);

Çözünür insülin [domuz tek bileşenli] (Actrapid MS, Monodar, Monosulin MK).

Uzun etkili insülin preparatları- orta etkili ilaçları ve uzun etkili ilaçları içerir.

(1,5-2 saat sonra başlar; 3-12 saat sonra pik yapar; 8-12 saat sürer):

İnsülin izofan [insan genetiğiyle oynanmış] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

İnsülin-izofan [insan yarı sentetik] (Biogulin N, Humodar B);

İnsülin-izofan [domuz eti tek bileşeni] (Monodar B, Protafan MS);

İnsülin-çinko süspansiyon bileşiği (Monotard MS).

Uzun etkili insülinler(4-8 saat sonra başlar; 8-18 saat sonra pik yapar; toplam süre 20-30 saattir):

İnsülin glarjin (Lantus);

İnsülin detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinasyon insülin preparatları(bifazik ilaçlar) (hipoglisemik etki subkutan uygulamadan 30 dakika sonra başlar, 2-8 saat sonra maksimuma ulaşır ve 18-20 saate kadar sürer):

Bifazik insülin [insan yarı sentetik] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

Bifazik insülin [genetiği değiştirilmiş insan] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

İnsülin aspart bifazik (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Ultra kısa etkili insülinler- insan insülininin analogları. Pankreas β hücrelerindeki endojen insülinin ve üretilen kısa etkili insülin çözeltilerindeki hormon moleküllerinin polimerize olduğu ve heksamerleri temsil ettiği bilinmektedir. Deri altından uygulandığında, heksamerik formlar yavaş yavaş emilir ve kandaki hormonun, sağlıklı bir insanda yemekten sonrakine benzer bir zirve konsantrasyonu yaratılamaz. İnsan insülininden 3 kat daha hızlı deri altı dokusundan emilen insülinin ilk kısa etkili analoğu insülin lispro idi. İnsülin lispro, insülin molekülündeki iki amino asit kalıntısının (B zincirinin 28 ve 29. pozisyonlarındaki lizin ve prolin) yeniden düzenlenmesiyle elde edilen bir insan insülini türevidir. İnsülin molekülünün modifikasyonu heksamer oluşumunu bozar ve ilacın kana hızlı bir şekilde salınmasını sağlar. Dokulara deri altı uygulamadan hemen sonra, heksamer formundaki insülin lispro molekülleri hızla monomerlere ayrışır ve kana girer. Başka bir insülin analoğu olan insülin aspart, B28 pozisyonundaki prolinin negatif yüklü aspartik asit ile değiştirilmesiyle oluşturuldu. İnsülin lispro gibi deri altı uygulamadan sonra hızla monomerlere parçalanır. İnsülin glulisinde, insan insülininin B3 pozisyonundaki amino asit asparajininin lisin ile ve B29 pozisyonundaki lisinin glutamik asit ile değiştirilmesi de daha hızlı emilimi destekler. Hızlı etkili insülin analogları yemeklerden hemen önce veya sonra uygulanabilir.

Kısa etkili insülinler(ayrıca çözünür olarak da adlandırılırlar) nötr pH değerlerine (6.6-8.0) sahip bir tampon içindeki çözeltilerdir. Deri altı, daha az sıklıkla kas içi uygulama için tasarlanmıştır. Gerekirse intravenöz olarak da uygulanırlar. Hızlı ve nispeten kısa süreli hipoglisemik etkiye sahiptirler. Deri altı enjeksiyon sonrası etki 15-20 dakika sonra ortaya çıkar ve 2 saat sonra maksimuma ulaşır; toplam etki süresi yaklaşık 6 saattir.Genel olarak hastanede hasta için gereken insülin dozunu belirlemek için ve ayrıca hızlı (acil) bir etki gerektiğinde - diyabetik koma ve prekomada kullanılırlar. İntravenöz uygulamada T1/2 5 dakikadır, bu nedenle diyabetik ketoasidotik komada insülin intravenöz olarak uygulanır. Kısa etkili insülin preparatları da anabolik ajanlar olarak kullanılır ve kural olarak küçük dozlarda (günde 1-2 kez 4-8 ünite) reçete edilir.

Orta etkili insülinler daha az çözünürler, deri altı dokudan daha yavaş emilirler ve bunun sonucunda daha uzun süreli etkiye sahiptirler. Bu ilaçların uzun vadeli etkisi, özel bir uzatıcının (protamin (izofan, protafan, bazal) veya çinko) varlığıyla sağlanır. İnsülin-çinko kompozit süspansiyonu içeren preparatlarda insülin emilimindeki yavaşlama çinko kristallerinin varlığına bağlıdır. NPH insülini (nötr protamin Hagedorn veya izofan), stokiyometrik oranda insülin ve protaminden (protamin balık sütünden izole edilen bir proteindir) oluşan bir süspansiyondur.

Uzun etkili insülinlere insülin glarjin, DNA rekombinant teknolojisi ile elde edilen insan insülininin bir analoğudur - belirgin bir etki zirvesine sahip olmayan ilk insülin preparatıdır. İnsülin glarjin, insülin molekülündeki iki modifikasyonla üretilir: A zincirinin (asparagin) 21. pozisyondaki glisin ile değiştirilmesi ve B zincirinin C terminaline iki arginin tortusunun eklenmesi. İlaç, pH'ı 4 olan berrak bir çözeltidir. Asidik pH, insülin heksamerlerini stabilize eder ve ilacın deri altı dokudan uzun vadeli ve öngörülebilir emilimini sağlar. Ancak asidik pH'ı nedeniyle insülin glarjin, nötr pH'a sahip kısa etkili insülinlerle birleştirilemez. Tek doz insülin glarjin, 24 saatlik piksiz glisemik kontrol sağlar. Çoğu insülin preparatı sözde Kandaki insülin konsantrasyonu maksimuma ulaştığında gözlenen "zirve" etkisi. İnsülin glarjinin belirgin bir zirvesi yoktur çünkü kan dolaşımına nispeten sabit bir hızda salınır.

Uzun etkili insülin preparatları, değişen sürelerde (10 ila 36 saat arası) hipoglisemik etkiye sahip çeşitli dozaj formlarında mevcuttur. Uzun süreli etki, günlük enjeksiyon sayısını azaltmanıza olanak tanır. Genellikle sadece deri altından veya kas içinden uygulanan süspansiyonlar şeklinde üretilirler. Diyabetik koma ve prekomatöz durumlarda uzun etkili ilaçlar kullanılmaz.

Kombinasyon insülin preparatları belli oranlarda nötr çözünür kısa etkili insülin ve izofan insülinden (orta etkili) oluşan süspansiyonlardır. Farklı etki sürelerine sahip insülinlerin tek bir preparatta bir araya getirilmesi, ilaçları ayrı ayrı kullanırken hastanın iki enjeksiyondan kurtulmasına olanak tanır.

Belirteçler.İnsülin kullanımının ana endikasyonu tip 1 diyabettir, ancak bazı durumlarda tip 2 diyabet için de reçete edilir. oral hipoglisemik ajanlara dirençli, eşlik eden ciddi hastalıkları olan, cerrahi müdahalelere hazırlık aşamasında, diyabetik komada, hamile kadınlarda diyabet. Kısa etkili insülinler sadece diyabet için değil, aynı zamanda diğer bazı patolojik süreçler için de kullanılır; örneğin genel tükenme (anabolik bir ajan olarak), furunküloz, tirotoksikoz, mide hastalıkları (atoni, gastroptozis), kronik hepatit, başlangıç formları karaciğer sirozu ve bazı akıl hastalıkları (hipoglisemik koma olarak adlandırılan yüksek dozda insülin verilmesi); bazen akut kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanılan "polarize edici" çözümlerin bir bileşeni olarak kullanılır.

İnsülin, diyabetin ana spesifik tedavisidir. Diyabet tedavisi, farklı etki sürelerine sahip insülin preparatları kullanılarak özel olarak geliştirilmiş rejimlere göre gerçekleştirilir. İlacın seçimi, hastalığın seyrinin şiddetine ve özelliklerine, hastanın genel durumuna ve ilacın hipoglisemik etkisinin başlama hızına ve süresine bağlıdır.

Tüm insülin preparatları, gıdanın enerji değerinin sınırlandırılmasıyla (1700 ila 3000 kcal arasında) bir diyet rejimine zorunlu olarak uyulması şartıyla kullanılır.

İnsülin dozunu belirlerken, aç karnına ve gün içindeki glisemi seviyesine ve gün içindeki glukozüri seviyesine göre yönlendirilirler. Nihai doz seçimi, hipergliseminin, glikozürinin azaltılmasının yanı sıra hastanın genel durumunun kontrolü altında gerçekleştirilir.

Kontrendikasyonlar.İnsülin, hipoglisemi (örneğin insülinoma), karaciğerin akut hastalıkları, pankreas, böbrekler, mide ve duodenal ülserler, dekompanse kalp defektleri, akut koroner yetmezlik ve diğer bazı hastalıklarla ilişkili hastalıklarda ve durumlarda kontrendikedir.

Hamilelik sırasında kullanın. Hamilelik sırasında diyabetin ana tıbbi tedavisi, yakın gözetim altında yürütülen insülin tedavisidir. Tip 1 diyabette insülin tedavisine devam edilir. Tip 2 diyabette oral hipoglisemik ilaçlar kesilerek diyet tedavisine geçilir.

Gestasyonel diyabet (hamile diyabeti), ilk olarak hamilelik sırasında ortaya çıkan bir karbonhidrat metabolizması bozukluğudur. Gestasyonel diyabete artan perinatal mortalite riski, konjenital deformitelerin görülme sıklığı ve doğumdan 5-10 yıl sonra diyabetin ilerleme riski eşlik etmektedir. Gestasyonel diyabetin tedavisi diyet tedavisi ile başlar. Diyet tedavisi etkisiz ise insülin kullanılır.

Önceden var olan veya gestasyonel diyabeti olan hastalar için, hamilelik boyunca metabolik süreçlerin yeterli düzeyde düzenlenmesinin sürdürülmesi önemlidir. İnsülin ihtiyacı gebeliğin ilk trimesterinde azalabilir, ikinci ve üçüncü trimesterde ise artabilir. Doğum sırasında ve hemen sonrasında insülin ihtiyacı keskin bir şekilde azalabilir (hipoglisemi riski artar). Bu durumlarda kan şekeri seviyelerinin dikkatli bir şekilde izlenmesi önemlidir.

İnsülin plasenta bariyerini geçmez. Bununla birlikte, annenin insüline karşı IgG antikorları plasentayı geçer ve salgılanan insülini nötralize ederek fetüste hiperglisemiye neden olması muhtemeldir. Öte yandan insülin-antikor komplekslerinin istenmeyen ayrışması fetüs veya yenidoğanda hiperinsülinemi ve hipoglisemiye yol açabilir. Sığır/domuz insülin preparatlarından tek bileşenli preparatlara geçişe, antikor titresinde bir azalmanın eşlik ettiği gösterilmiştir. Bu bakımdan hamilelik sırasında yalnızca insan insülini preparatlarının kullanılması tavsiye edilir.

İnsülin analogları (yakın zamanda geliştirilen diğer ajanlar gibi) hamilelik sırasında dikkatli kullanılır, ancak yan etkilere dair güvenilir bir kanıt yoktur. Hamilelik sırasında ilaç kullanma olasılığını belirleyen FDA'nın (Gıda ve İlaç İdaresi) genel kabul görmüş tavsiyelerine uygun olarak, fetüs üzerindeki etkilerine yönelik insülin preparatları B kategorisine aittir (hayvanlarda üreme çalışmaları herhangi bir olumsuz etki ortaya çıkarmamıştır) fetus üzerinde yeterli ve sıkı kontrollü çalışmalar yapılmamış, hamile kadınlar üzerinde yeterli ve sıkı kontrollü çalışmalar yapılmamış) veya kategori C (hayvan üreme çalışmaları fetus üzerinde olumsuz bir etki ortaya çıkarmış ve hamile kadınlarda yeterli ve sıkı kontrollü çalışmalar yapılmamış), ancak ilacın hamile kadınlarda kullanılmasıyla ilişkili potansiyel faydalar, olası riske rağmen ilacın kullanımını haklı gösterebilir). Dolayısıyla insülin lispro B sınıfına, insülin aspart ve insülin glarjin ise C sınıfına aittir.

İnsülin tedavisinin komplikasyonları. Hipoglisemi.Çok yüksek dozların yanı sıra gıdalardan karbonhidrat alımının olmaması, istenmeyen bir hipoglisemik duruma neden olabilir; bilinç kaybı, kasılmalar ve kalp aktivitesinin depresyonu ile birlikte hipoglisemik bir koma gelişebilir. İnsülin duyarlılığını arttıran (örneğin adrenal yetmezlik, hipopituitarizm) veya doku glukoz alımını artıran (egzersiz) ek faktörlere bağlı olarak da hipoglisemi gelişebilir.

Büyük ölçüde sempatik sinir sisteminin aktivasyonuyla (adrenerjik semptomlar) ilişkili olan hipogliseminin erken semptomları arasında taşikardi, soğuk terleme, titreme, parasempatik sistemin aktivasyonuyla birlikte aşırı açlık, mide bulantısı ve dudaklarda ve dilde karıncalanma hissi yer alır. . Hipogliseminin ilk belirtilerinde acil önlemler gereklidir: Hasta tatlı çay içmeli veya birkaç parça şeker yemelidir. Hipoglisemik komada, hasta komadan çıkana kadar (genellikle 100 ml'yi geçmeyecek şekilde) 20-40 ml veya daha fazla miktarda %40'lık glukoz çözeltisi damar içine enjekte edilir. Hipoglisemi aynı zamanda intramüsküler veya subkutan glukagon uygulamasıyla da giderilebilir.

Kilo almakİnsülin tedavisi ile glukozürinin ortadan kaldırılması, gıdanın gerçek kalori içeriğinde bir artış, iştahta bir artış ve insülinin etkisi altında lipogenezin uyarılması ile ilişkilidir. Akılcı beslenme ilkelerine uyularak bu yan etkinin önüne geçilebilir.

Modern, yüksek derecede saflaştırılmış hormon preparatlarının (özellikle insan insülininin genetiğiyle oynanmış preparatları) kullanımı nispeten nadiren gelişmeye yol açar. insülin direnci ve fenomenler alerji ancak bu gibi durumlar hariç tutulmamaktadır. Akut alerjik reaksiyonun gelişimi, derhal duyarsızlaştırıcı tedavi ve ilaç değişimini gerektirir. Sığır/domuz insülin preparatlarına karşı bir reaksiyon gelişirse, bunların insan insülin preparatları ile değiştirilmesi gerekir. Lokal ve sistemik reaksiyonlar (kaşıntı, lokal veya sistemik döküntü, enjeksiyon bölgesinde deri altı nodüllerin oluşumu), insülinin safsızlıklardan yetersiz arıtılmasıyla veya amino asit dizisi insan insülininden farklı olan sığır veya domuz insülininin kullanımıyla ilişkilidir.

En yaygın alerjik reaksiyonlar IgE antikorlarının aracılık ettiği cilt reaksiyonlarıdır. Nadiren IgG antikorlarının aracılık ettiği sistemik alerjik reaksiyonlar ve insülin direnci görülür.

Görme bozukluğu. Gözün geçici kırma kusurları insülin tedavisinin en başında ortaya çıkar ve 2-3 hafta sonra kendiliğinden kaybolur.

Ödem. Tedavinin ilk haftalarında vücutta sıvı tutulmasına bağlı olarak bacaklarda geçici şişme de meydana gelir. insülin ödemi.

Yerel reaksiyonlar şunları içerir: lipodistrofi tekrarlanan enjeksiyonların yapıldığı yerde (nadir komplikasyon). Lipoatrofi (deri altı yağ birikintilerinin kaybolması) ve lipohipertrofi (deri altı yağ birikintilerinin artması) vardır. Bu iki durum farklı niteliktedir. Esas olarak hayvan kökenli zayıf saflaştırılmış insülin preparatlarının uygulanmasından kaynaklanan immünolojik bir reaksiyon olan lipoatrofiye şu anda pratikte hiç rastlanmamaktadır. Lipohipertrofi, yüksek derecede saflaştırılmış insan insülini preparatları kullanıldığında da gelişir ve uygulama tekniği ihlal edildiğinde (soğuk preparat, alkolün derinin altına girmesi) ve ayrıca ilacın kendisinin anabolik lokal etkisi nedeniyle ortaya çıkabilir. Lipohipertrofi, hastalar için sorun olan kozmetik bir kusur oluşturur. Ayrıca bu kusur nedeniyle ilacın emilimi de bozulur. Lipohipertrofi gelişimini önlemek için aynı bölgedeki enjeksiyon yerlerinin sürekli olarak değiştirilmesi ve iki delik arasında en az 1 cm mesafe bırakılması önerilir.

Enjeksiyon bölgesinde ağrı gibi lokal reaksiyonlar meydana gelebilir.

Etkileşim.İnsülin ilaçları birbirleriyle kombine edilebilir. Birçok ilaç hipo veya hiperglisemiye neden olabilir veya diyabetik hastanın tedaviye yanıtını değiştirebilir. İnsülinin diğer ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda olası etkileşim dikkate alınmalıdır. Alfa adrenerjik blokerler ve beta adrenerjik agonistler endojen insülinin salgılanmasını arttırır ve ilacın etkisini arttırır. İnsülinin hipoglisemik etkisi, oral hipoglisemik ajanlar, salisilatlar, MAO inhibitörleri (furazolidon, prokarbazin, selegilin dahil), ACE inhibitörleri, bromokriptin, oktreotid, sülfonamidler, anabolik steroidler (özellikle oksandrolon, metandienon) ve androjenler (insüline karşı doku duyarlılığını arttırır) ile arttırılır. ve özellikle insülin direnci durumunda hipoglisemiye yol açan glukagona karşı doku direncini arttırır; insülin dozunun azaltılması gerekli olabilir), somatostatin analogları, guanetidin, disopiramid, klofibrat, ketokonazol, lityum preparatları, mebendazol, pentamidin, piridoksin, propoksifen, fenilbutazon, fluoksetin, teofilin, fenfluramin, lityum preparatları, kalsiyum preparatları, tetrasiklinler. Klorokin, kinidin ve kinin, insülin bozulmasını azaltır ve kan insülin konsantrasyonlarını artırabilir ve hipoglisemi riskini artırabilir.

Karbonik anhidraz inhibitörleri (özellikle asetazolamid), pankreas β hücrelerini uyararak insülin salınımını teşvik eder ve reseptörlerin ve dokuların insüline duyarlılığını arttırır; Bu ilaçların insülin ile eş zamanlı kullanımı hipoglisemik etkiyi artırabilse de etkisi önceden tahmin edilemeyebilir.

Bir takım ilaçlar sağlıklı kişilerde hiperglisemiye neden olurken, diyabetli hastalarda hastalığın seyrini ağırlaştırmaktadır. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС, аспарагиназа, пероральные гормональные контраце птивы, глюкокортикоиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н 2 -рецепторов, сульфинпиразон , трициклические антидепрессанты, добутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин , CCB, diazoksit, morfin, fenitoin, somatotropin, tiroid hormonları, fenotiazin türevleri, nikotin, etanol.

Glukokortikoidler ve epinefrin, periferik dokular üzerinde insülinin tersi etkiye sahiptir. Bu nedenle, sistemik glukokortikoidlerin uzun süreli kullanımı, birkaç hafta boyunca sistemik kortikosteroid alan veya uzun süreli topikal kortikosteroid kullanan hastaların yaklaşık %14'ünde ortaya çıkabilen, diyabet (steroid diyabet) dahil olmak üzere hiperglisemiye neden olabilir. Bazı ilaçlar insülin sekresyonunu doğrudan (fenitoin, klonidin, diltiazem) veya potasyum rezervlerini azaltarak (diüretikler) inhibe eder. Tiroid hormonları insülin metabolizmasını hızlandırır.

İnsülinin etkisi üzerindeki en önemli ve sık görülen etkiler beta-blokerler, oral hipoglisemik ajanlar, glukokortikoidler, etanol ve salisilatlardır.

Etanol karaciğerde glukoneogenezi inhibe eder. Bu etki tüm insanlarda görülür. Bu bağlamda, insülin tedavisi sırasında alkol kullanımının ciddi bir hipoglisemik durumun gelişmesine yol açabileceği akılda tutulmalıdır. Yemekle birlikte alınan az miktardaki alkol genellikle sorun yaratmaz.

Beta blokerler insülin sekresyonunu inhibe edebilir, karbonhidrat metabolizmasını değiştirebilir ve periferik insülin direncini artırarak hiperglisemiye yol açabilir. Bununla birlikte, katekolaminlerin, diyabetik hastalarda ciddi hipoglisemik reaksiyon riski taşıyan glukoneogenez ve glikojenoliz üzerindeki etkilerini de inhibe edebilirler. Ayrıca beta-blokerlerden herhangi biri, kan şekeri seviyesindeki bir azalmanın (titreme, çarpıntı dahil) neden olduğu adrenerjik semptomları maskeleyebilir, böylece hastanın hipoglisemiyi zamanında fark etmesini engelleyebilir. Seçici beta 1 blokerler (asebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol dahil) bu etkileri daha az oranda gösterir.

Yüksek dozlarda NSAID'ler ve salisilatlar, prostaglandin E'nin (endojen insülin salgılanmasını inhibe eden) sentezini inhibe eder ve böylece bazal insülin sekresyonunu arttırır ve pankreas β hücrelerinin glikoza duyarlılığını arttırır; Eş zamanlı kullanım sırasında ortaya çıkan hipoglisemik etki, özellikle uzun süreli birlikte kullanımda NSAID'lerin veya salisilatların ve/veya insülin dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Şu anda, önemli sayıda insülin preparatı üretilmektedir. hayvanların pankreasından elde edilir ve genetik mühendisliği yöntemleri kullanılarak sentezlenir. İnsülin tedavisi için tercih edilen ilaçlar, insan insülin analoglarının yanı sıra, minimum antijeniteye (immünojenik aktivite) sahip, genetik olarak tasarlanmış, yüksek derecede saflaştırılmış insan insülinleridir.

İnsülin preparatları, özel olarak adlandırılan, alüminyum astarlı kauçuk tıpalarla hava geçirmez şekilde kapatılmış cam şişelerde üretilir. insülin şırıngaları veya kalemleri. Şırınga kalemlerini kullanırken ilaçlar özel kartuş şişelerinde (kalem dolguları) bulunur.

Oral uygulama için intranazal insülin formları ve insülin preparatları geliştirilmektedir. İnsülin bir deterjanla birleştirildiğinde ve burun mukozasına aerosol olarak uygulandığında, etkili plazma seviyelerine IV bolus kadar hızlı bir şekilde ulaşılır. İntranazal ve oral uygulamaya yönelik insülin preparatları geliştirilme aşamasındadır veya klinik denemelerden geçmektedir.

İlaçlar

İlaçlar - 797 ; Ticari isimler - 129 ; Aktif içerik - 22

Aktif madde	Ticari isimler
Bilgi yok