Tác dụng sinh học của insulin. Cấu trúc của insulin Cấu trúc sinh hóa của insulin

Các đảo nhỏ trong tuyến tụy được phát hiện vào năm 1860. Langerhans, người sở hữu phát hiện này, không biết chức năng của chúng là gì; Cả Mehring và Minkowski, người đã khẳng định vào năm 1889 rằng việc cắt bỏ tuyến tụy sẽ dẫn đến bệnh đái tháo đường, đều không biết điều này. Mối liên hệ chặt chẽ giữa đảo tụy và bệnh tiểu đường được de Meyer đề xuất vào năm 1909 và Sharpey-Schaffer vào năm 1917, nhưng phải đến năm 1921, Banting và Best mới chứng minh được điều đó. Bằng cách chiết xuất mô tuyến tụy bằng ethanol đã được axit hóa, họ đã phân lập được một yếu tố nhất định có tác dụng hạ đường huyết mạnh mẽ. Yếu tố này được gọi là insulin. Người ta sớm phát hiện ra rằng insulin có trong đảo tụy của gia súc và lợn cũng có tác dụng ở người. Chưa đầy một năm trôi qua kể từ khi loại thuốc này bắt đầu được sử dụng rộng rãi và thành công để điều trị bệnh tiểu đường.

Insulin của bò và lợn có thể dễ dàng thu được với số lượng lớn. điều kiện quan trọng nhấtđể nghiên cứu sinh hóa thành công. Chính insulin đã trở thành protein đầu tiên có hoạt tính nội tiết tố đã được chứng minh, protein đầu tiên thu được ở dạng tinh thể (Abel, 1926), protein đầu tiên có trình tự axit amin được thiết lập (Sanger et al, 1955), protein đầu tiên được tổng hợp bằng phương pháp hóa học (Du et al.; Zahn; Katsoyanis, 1964). Đối với insulin, lần đầu tiên người ta chứng minh rằng phân tử này có thể được tổng hợp dưới dạng tiền chất lớn hơn (Steiner và cộng sự, 1967). Ngoài ra, insulin là protein đầu tiên được sản xuất thương mại bằng công nghệ DNA tái tổ hợp. Tuy nhiên, bất chấp những “lần đầu tiên” ấn tượng này, cơ chế hoạt động của insulin ở cấp độ phân tử ít được nghiên cứu hơn so với hầu hết các hormone khác.

Tính chất hóa học

Phân tử insulin là một polypeptide gồm hai chuỗi A và B, được liên kết với nhau bằng hai cầu nối disulfide nối gốc A7 với gốc B7 và gốc A20 với gốc B19. Cầu disulfide thứ ba liên kết dư lượng 6 và 11 của chuỗi A. Sự định vị của cả ba cầu nối disulfide là không đổi và chuỗi A và B ở đại diện của hầu hết các loài có lần lượt 21 và 30 axit amin. Cấu trúc cộng hóa trị của insulin người (trọng lượng phân tử 5734) được thể hiện trong hình 2. 51.1, thông tin về việc thay thế axit amin trong các loại insulin khác nhau được trình bày trong bảng. 51.2. Ở cả hai chuỗi đều có sự thay thế ở nhiều vị trí không ảnh hưởng đến hoạt động sinh học của hormone nhưng sự thay thế thường xuyên nhất là ở vị trí 8,9 và 10 của chuỗi A. Từ đó, vùng này của phân tử không quan trọng đối với hoạt động sinh học của insulin. Tuy nhiên, một số phần và vùng của phân tử insulin có tính bảo tồn cao.

Cơm. 51.1. Cấu trúc cộng hóa trị của insulin người. (Được sao chép lại, với sự cho phép, từ Ganong W.F. Review of Medical Physiology, tái bản lần thứ 13, Appleton và Lange, 1987.)

Cơm. 51.2. Vùng của phân tử insulin chịu trách nhiệm cho hoạt động sinh học của nó. Sơ đồ này của phân tử insulin dựa trên kết quả tinh thể học tia X. Vùng tô đậm tương ứng với phần insulin đóng vai trò chính trong hoạt động sinh học của hormone. Dư lượng Phe ở vị trí B24 và B25 là những vị trí mà đột biến ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học của insulin. Đầu tận cùng N của chuỗi A và B của insulin được hiển thị bằng dấu “+”, trong khi đầu tận cùng C được hiển thị bằng dấu “-”. (Được vẽ lại và sao chép với sự cho phép của Tager H.S. Các sản phẩm bất thường của gen insulin ở người, Bệnh tiểu đường, 1984, 33, 693.)

Chúng bao gồm 1) vị trí của ba cầu nối disulfua, 2) các gốc kỵ nước ở vùng đầu C của chuỗi B, và 3) vùng đầu C và N của chuỗi A. Việc sử dụng các biến đổi hóa học và thay thế các axit amin riêng lẻ ở sáu vùng này đã giúp xác định vị trí hoạt động phức tạp (Hình 51.2). Vùng kỵ nước nằm ở đầu C của chuỗi B cũng tham gia vào quá trình dimer hóa insulin.

Như đã rõ ràng từ bảng. 51.2, giữa insulin người,

Bảng 51.2. Sự khác biệt trong cấu trúc insulin giữa các đại diện của các loài động vật có vú khác nhau. (Được sửa đổi và sao chép, với sự cho phép, từ Banong W. F.: Review of Medical Physiology. Tái bản lần thứ 13, Appleton và Lange, 1987.)

Có nhiều điểm tương đồng lớn giữa lợn và bò đực.

Insulin lợn khác với insulin người ở một sự thay thế axit amin duy nhất: thay vì threonine, có alanine ở vị trí 30 của chuỗi B. Ngoài ra, trong insulin bò, threonine A8 được thay thế bằng alanine và isoleucine A10 được thay thế bằng valine. Những sự thay thế này hầu như không ảnh hưởng đến hoạt động sinh học của hormone và rất ít ảnh hưởng đến đặc tính kháng nguyên của nó. Mặc dù hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng insulin khác loại có hiệu giá kháng thể nhỏ trong tuần hoàn chống lại hormone được sử dụng, một số bệnh nhân có hiệu giá kháng thể có ý nghĩa lâm sàng. Cho đến khi insulin người được sản xuất bằng phương pháp kỹ thuật di truyền, insulin của bò và lợn thường được sử dụng cho mục đích điều trị. Mặc dù có sự khác biệt đáng kể về cấu trúc bậc một, cả ba loại insulin đều có hoạt tính sinh học tương tự nhau (25-30 IU/mg trọng lượng khô).

Insulin hình thành những cấu trúc phức tạp rất thú vị. Kẽm, nồng độ trong tế bào B đạt mức cao, tạo thành phức hợp với insulin và proinsulin. Insulin của tất cả các động vật có xương sống hình thành các chất nhị trùng đồng nhất bằng cách sử dụng liên kết hydro giữa các nhóm peptide của gốc B24 và B26 của hai monome, ở nồng độ cao, chúng sẽ tái tổ chức thành các hexamer chứa hai nguyên tử kẽm mỗi loại. Sự hiện diện của cấu trúc có trật tự cao như vậy đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu cấu trúc tinh thể của insulin. Ở nồng độ sinh lý, insulin có thể ở dạng đơn phân.

Sinh tổng hợp

A. Tiền chất insulin. Insulin được tổng hợp dưới dạng preprohormone (trọng lượng phân tử 11.500). Anh ta

Cơm. 51.3. Sinh tổng hợp insulin với sự hình thành tiền chất có thời gian tồn tại ngắn. Các chữ cái A, B và C chỉ chuỗi A và B của insulin và peptide kết nối (C). Trình tự dẫn đầu gồm 23 axit amin, được mã hóa trong đoạn mRNA nằm cạnh đoạn xác định chuỗi B (đường gãy), bị cắt ra sau khi hình thành, thậm chí có thể trước khi hoàn thành quá trình tổng hợp phần còn lại của phân tử proinsulin. (Được sao chép lại, với sự cho phép, từ Steiner D. F.. Erros trong sinh tổng hợp insulin, N. Engl. J. Med., 1976, 294, 952.)

Cơm. 51,4. Cấu trúc của proinsulin ở người. Các phân tử insulin và C-peptide được kết nối với nhau bằng hai liên kết di-peptide nằm ở hai bên của C-peptide. (Được sửa đổi và sao chép một chút, với sự cho phép của Karam J. H., Sabler P. R., Forsham P. H. Hormon tuyến tụy và bệnh đái tháo đường. Trong: Nội tiết cơ bản và lâm sàng, tái bản lần thứ 2, Greenspan F. S., Forsham P. H. (eds.), Appleton và Lange, 1986 .)

có thể dùng làm ví dụ về peptit được hình thành do kết quả của nhiều biến đổi khác nhau từ một phân tử tiền thân lớn hơn. Trình tự và vị trí dưới tế bào của các biến đổi sinh hóa tương ứng được thể hiện trong Hình 2. 51.3. Trình tự dẫn đầu kỵ nước (đoạn trước) bao gồm 23 axit amin hướng phân tử tiền chất đến bể lưới nội chất và được tách ra ở đó. Kết quả là, một phân tử tiền insulin (trọng lượng phân tử 9000) được hình thành, phân tử này có cấu hình cần thiết để hình thành các cầu nối disulfide cần thiết. Như thể hiện trong hình. 51.4, phân tử tiền insulin có cấu trúc sau, tính từ đầu amino:

Phân tử proinsulin được cắt ở một số vị trí cụ thể để tạo ra lượng insulin trưởng thành và C-peptide bằng nhau. Những biến đổi enzyme này được thể hiện dưới dạng sơ đồ trong Hình 2. 51.5, bắt đầu bằng proteinase có hoạt tính giống trypsin - một enzyme tách hai axit amin cơ bản ở mỗi bên của C-peptide: dipeptide Arg31-Arg32 ở đầu N của C-peptide và Lys64-Arg65 dipeptide ở đầu C của C-peptide2.

B. Tiền chất của các hormone tế bào đảo khác. Sự tổng hợp các hormone tế bào đảo khác cũng đòi hỏi sự chuyển đổi enzyme của các phân tử tiền chất có trọng lượng phân tử cao hơn. Cấu trúc của các phân tử polypeptide tuyến tụy, glucagon và somatostatin so với cấu trúc của insulin được thể hiện dưới dạng sơ đồ trong Hình 2. 51,6. Sự kết hợp khác nhau của các enzyme nội phân giải protein (giống trypsin) và enzyme ngoại phân giải protein (giống như carboxypeptidase-B) có liên quan đến sự hình thành các hormone này, vì chúng có hoạt tính nội tiết tố.

Cơm. 51,5. Các giai đoạn phân cắt proinsulin của con người dưới tác động kết hợp của các proteinase như trypsin và carboxypeptidase B. Các mũi tên chỉ ra vị trí phân tử bị phân cắt. (Được vẽ lại và sao chép với sự cho phép của Steiner D. F., Tager H. S. p. 927. Trong: Endocrinology, Tập 2., DeGroot L. J. (ed.), Grune và Stratton, 1979.)

các trình tự có thể được tìm thấy ở các phần khác nhau của phân tử tiền chất: somatostatin - ở đầu carboxyl của phân tử, polypeptide tuyến tụy - ở đầu amino, insulin - ở cả hai đầu và glucagon - ở phần giữa.

B. Quá trình tổng hợp insulin và hình thành hạt dưới tế bào. Quá trình tổng hợp insulin và đóng gói nó thành 1 ranula diễn ra theo một trình tự nhất định (Hình 51.7). Proinsulin được tổng hợp trên ribosome của mạng lưới nội chất thô. Sau đó, trong các ngăn của cơ quan này, xảy ra sự phân cắt enzym của trình tự dẫn đầu (đoạn trước), hình thành các cầu nối disulfua và sự gấp nếp của phân tử (Hình 51.3). Sau đó, phân tử proinsulin được chuyển đến bộ máy Golgi, nơi bắt đầu quá trình phân giải protein và đóng gói thành các hạt bài tiết. Sự trưởng thành của hạt tiếp tục khi chúng di chuyển qua tế bào chất về phía màng sinh chất. Cả proinsulin và insulin đều kết hợp với kẽm để tạo thành hexamer, nhưng vì khoảng 95% proinsulin được chuyển thành insulin, nên chính các tinh thể của insulin tạo nên các đặc điểm hình thái của hạt. Cùng với insulin, các hạt này cũng chứa một lượng C-peptide tương đương, nhưng những phân tử này không tạo thành cấu trúc tinh thể.

Cơm. 51,6. Sơ đồ cấu trúc của bốn sản phẩm chính của tế bào nội tiết của tuyến tụy. Sọc đen biểu thị phần phân tử tiền chất tương ứng với hormone được chỉ ra trong dòng chữ; một đường mỏng biểu thị các phần còn lại của chuỗi peptide của phân tử tiền chất. Vị trí của các axit amin dibasic (arginine hoặc lysine), nơi phân tử tiền chất bị cắt, được biểu thị bằng các vòng tròn màu đen. Phân tử proinsulin được mô tả dưới dạng cấu trúc tuyến tính trong đó không có liên kết disulphide. Trên thực tế, phân tử proinsulin có trình tự: chuỗi B - C-peptide - chuỗi A. (Được vẽ lại và sao chép, với sự cho phép, từ Tager H. S. Các sản phẩm bất thường của gen insulin ở người. Bệnh tiểu đường. 1984. 33. 693.)

Khi được kích thích thích hợp, các hạt trưởng thành sẽ kết hợp với màng sinh chất, giải phóng nội dung của chúng vào dịch ngoại bào bằng quá trình tạo phôi.

D. Tính chất của proinsulin và C-peptide. Chiều dài của proinsulin dao động từ 78 đến 86 axit amin, với sự khác biệt này là do độ dài của C-peptide. Proinsulin có cùng độ hòa tan và điểm đẳng điện như insulin. Nó cũng tạo thành hexamer với tinh thể kẽm và phản ứng với kháng huyết thanh insulin. Hoạt tính sinh học của proinsulin nhỏ hơn 5% hoạt tính sinh học của insulin. Theo đó, hầu hết trung tâm hoạt động của insulin trong phân tử tiền chất đều bị che lấp. Một số proinsulin được tiết ra cùng với insulin và trong một số trường hợp nhất định (khối u tế bào đảo) nó được giải phóng với số lượng lớn hơn bình thường. Vì thời gian bán hủy của proinsulin trong huyết tương cao hơn đáng kể so với insulin và proinsulin phản ứng chéo mạnh với kháng huyết thanh insulin, nên mức “insulin” được xác định bằng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ trong một số trường hợp có thể vượt quá hàm lượng hormone có hoạt tính sinh học.

Cơm. 51,7. Các thành phần cấu trúc của tế bào B tuyến tụy liên quan đến quá trình sinh tổng hợp và bài tiết hormone do glucose gây ra. Trong sơ đồ, các hạt bài tiết nằm cạnh các vi sợi, chúng co lại dưới tác động của canxi. (Dựa trên dữ liệu được trình bày bởi Orci L. Một bức chân dung của tế bào B tuyến tụy, Diabetologia, 1974, 10, 163.) (Được sửa đổi và sao chép, với sự cho phép, từ Junqueira L. C., Carneiro J., Long J. A., Mô học cơ bản. Tái bản lần thứ 5 ., Appleton và Lange, 1986.)

Không phát hiện thấy hoạt tính sinh học của C-peptide. Phân tử này có đặc tính kháng nguyên khác với insulin và proinsulin, do đó việc xác định miễn dịch C-peptide giúp phân biệt insulin được tiết nội sinh với hormone được sử dụng và có thể đánh giá lượng insulin nội sinh trong trường hợp không thể xác định trực tiếp. do sự hiện diện của kháng thể insulin. C-peptide của đại diện của nhiều loài khác nhau được đặc trưng Tân sô cao sự thay thế axit amin, xác nhận sự vắng mặt có thể xảy ra của hoạt động sinh học trong đoạn này.

D. Tiền chất của peptide liên quan đến insulin. Tổ chức cơ cấu các phân tử prohormone không đặc hiệu với tiền chất insulin. Tiền chất của các hormone peptide có liên quan chặt chẽ với insulin (các yếu tố tăng trưởng thư giãn và giống insulin) có cùng một tổ chức (Hình 51.8). Trong tất cả các hormone này, trình tự chuỗi A và B trong phân tử tiền chất có các vùng tương đồng cao ở đầu carboxyl và amino, được kết nối với nhau bằng một peptide liên kết. Trong tiền chất peptide của insulin và Relaxin, hai axit amin cơ bản nằm ở hai bên của peptide liên kết, kết nối nó với chuỗi A và B. Sau khi hình thành cầu nối disulfide giữa chuỗi A và B, peptide kết nối được cắt bỏ do quá trình phân giải nội protein và phân tử này được chuyển thành hormone peptide gồm hai chuỗi (A và B). Các yếu tố tăng trưởng giống insulin, rất giống với insulin và Relaxin trong cấu trúc bậc một, tuy nhiên có một điểm khác biệt quan trọng: trong phân tử tiền thân của chúng không có vị trí nào mà peptit liên kết bị cắt, và do đó các hormone hoạt động vẫn giữ cấu trúc của chúng. một chuỗi polypeptide đơn.

E. Gen insulin ở người. Gen insulin ở người (Hình 51.9) nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 11. Hầu hết các động vật có vú đều biểu hiện một gen insulin, được tổ chức giống như gen người, nhưng chuột cống và chuột nhắt có hai gen không allen. Mỗi loại mã hóa một loại tiền insulin đặc biệt, tạo ra hai phân tử insulin có hoạt tính khác nhau. Hiện nay, một phương pháp đã được phát triển để sản xuất insulin người trong hệ thống biểu hiện vi khuẩn bằng công nghệ DNA tái tổ hợp. Như vậy, vấn đề thu được lượng hormone này với số lượng cần thiết cho bệnh nhân tiểu đường có thể được coi là đã giải quyết được.

G. Sản phẩm gen insulin người bất thường. Kiến thức về cấu trúc của gen insulin và insulin

Cơm. 51,8. Sơ đồ biểu diễn cấu trúc của tiền chất peptide liên quan đến insulin. Các vùng tương đồng của Relaxin, insulin và yếu tố tăng trưởng giống insulin được mô tả bằng các thanh màu đen. Trình tự axit amin nối chuỗi B và A trong phân tử tiền chất Relaxin và insulin được biểu thị bằng các sọc sáng. Khi các tiền chất được xử lý để tạo thành các sản phẩm hai sợi tương ứng, các chuỗi liên kết này sẽ bị loại bỏ (mũi tên dọc). Trình tự axit amin của yếu tố tăng trưởng giống insulin tương ứng với các peptit liên kết như vậy, nhưng không bị loại bỏ trong quá trình xử lý, được mô tả bằng vùng chấm. Yếu tố tăng trưởng liên quan đến insulin chỉ bao gồm một chuỗi peptide. (Được vẽ lại và sao chép với sự cho phép của Tager H. S. Các sản phẩm bất thường của gen insulin ở người, Bệnh tiểu đường, 1984, 33, 693.)

Phân tử này giúp xác định các sản phẩm gen bất thường, từ đó cung cấp thêm thông tin về chức năng của một loại hormone nhất định. Ba đột biến của gen này đã được xác định và cơ sở phân tử của khiếm khuyết đã được xác định đối với từng đột biến đó. Trong một trường hợp, do một đột biến bazơ đơn lẻ, serine xuất hiện thay thế cho phenylalanine-B24; trong trường hợp khác (cũng là kết quả của một đột biến đơn lẻ), phenylalanine-B25 được thay thế bằng leucine. Trong trường hợp thứ ba, quá trình xử lý proinsulin thành hormone hoạt động đã thay đổi: đột biến làm gián đoạn sự phân cắt đầu thứ ba của C-peptide ở ranh giới với chuỗi A. Khiếm khuyết này dựa trên việc thay thế dipeptide Lys-Arg tại thời điểm này trong chuỗi polypeptide bằng Lys-X, do đó sự phân tách giống như trypsin là không thể.

Cơm. 51,9. Sơ đồ biểu diễn cấu trúc của gen insulin ở người. Các vùng được tô bóng bằng các đường chéo tương ứng với các vùng chưa được dịch mã của mRNA. Vùng sáng tương ứng với trình tự chèn và vùng chấm tương ứng với trình tự mã hóa. Các chữ cái L, B, C và A biểu thị các trình tự mã hóa peptit dẫn đầu (tín hiệu), chuỗi insulin B. Insulin C-peptide và chuỗi A tương ứng. Lưu ý rằng trình tự mã hóa cho C-peptide được phân tách bằng trình tự chèn. Tỷ lệ trong sơ đồ là nhất quán. (Được vẽ lại và sao chép, với sự cho phép. của Tager H. S. Các sản phẩm bất thường của gen insulin ở người. Bệnh tiểu đường, 1984, 33, 639.)

Việc xác định các đột biến được mô tả được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách định vị chúng ở trung tâm hoạt động của phân tử insulin, do đó các chất mang tương ứng 1) bị tăng insulin máu, 2) không có dấu hiệu kháng insulin, 3) hoạt động sinh học của insulin lưu thông trong máu giảm và 4) có phản ứng bình thường với insulin ngoại sinh. Ít nhất bốn sự thay thế nucleotide nữa đã được xác định ở những người khỏe mạnh. Những đột biến này được định vị trong các trình tự chèn (tức là không mã hóa) và chúng không ảnh hưởng đến hoạt động chức năng của phân tử insulin.

Điều hòa bài tiết insulin

Tuyến tụy của con người tiết ra tới 40-50 đơn vị. insulin mỗi ngày, tương ứng với 15-20% tổng lượng hormone trong tuyến. Bài tiết insulin là một quá trình phụ thuộc vào năng lượng, xảy ra với sự tham gia của hệ thống vi ống và vi sợi của tế bào đảo B và một số chất trung gian.

A. Glucozơ. Sự gia tăng nồng độ glucose trong máu là tác nhân kích thích sinh lý chính để tiết insulin. Ngưỡng tiết insulin là nồng độ glucose lúc đói là 80-100 mg% và đáp ứng tối đa đạt được ở nồng độ glucose 300-500 mg%. Sự tiết insulin để đáp ứng với sự tăng nồng độ glucose có tính chất hai pha (Hình 51.10). Phản ứng ngay lập tức hoặc giai đoạn đầu tiên của phản ứng bắt đầu trong vòng 1 phút sau khi nồng độ glucose tăng và tiếp tục trong 5-10 phút. Sau đó, giai đoạn thứ hai chậm hơn và dài hơn bắt đầu, kết thúc ngay sau khi loại bỏ tác nhân kích thích glucose. Theo các khái niệm hiện có, sự hiện diện của hai giai đoạn của phản ứng insulin phản ánh sự tồn tại của hai ngăn hoặc hai nhóm nội bào khác nhau của insulin. Nồng độ glucose huyết tương tuyệt đối không phải là chỉ số duy nhất

Cơm. 51.10. Bản chất hai pha của sự tiết insulin để đáp ứng với sự tăng nồng độ glucose trong huyết tương.

quyết định sự tiết insulin. Tế bào B cũng phản ứng với tốc độ thay đổi nồng độ glucose trong huyết tương.

Khi dùng glucose bằng đường uống, sự kích thích tiết insulin mạnh hơn nhiều so với khi tiêm tĩnh mạch. Theo đó, ngoài glucose, sự tiết insulin còn bị ảnh hưởng bởi nhiều loại hormone khác nhau của đường tiêu hóa, chẳng hạn như secretin, cholecystokinin, gastrin và enteroglucagon. Tuy nhiên, vai trò lớn nhất trong quá trình này thuộc về polypeptide ức chế dạ dày (GIP).

Hai cơ chế khác nhau được đề xuất để điều hòa bài tiết insulin bằng glucose. Theo một giả thuyết, glucose tương tác với một thụ thể, có thể nằm trên màng bề mặt của tế bào B, dẫn đến kích hoạt cơ chế bài tiết. Giả thuyết thứ hai dựa trên thực tế là các chất chuyển hóa nội bào hoặc tốc độ của các con đường trao đổi chất như chu trình shunt pentose phosphate có liên quan đến việc kích thích tiết insulin. axit citric hoặc đường phân. Cả hai giả thuyết đã tìm thấy xác nhận thực nghiệm.

B. Yếu tố nội tiết tố. Sự giải phóng insulin bị ảnh hưởng bởi nhiều hormone. Chất chủ vận α-Adrenergic, đặc biệt là epinephrine, ức chế tiết insulin ngay cả khi quá trình này được kích thích bởi glucose. -Chất chủ vận adrenergic kích thích tiết insulin, có thể bằng cách tăng nồng độ cAMP nội bào (xem bên dưới). Cơ chế này dường như là cơ sở cho hoạt động của peptide ức chế dạ dày, làm tăng tiết insulin, cũng như tác động của nồng độ cao TSH, ACTH, gastrin, secretin, cholecystokinin và enteroglucagon.

Khi tiếp xúc lâu dài với lượng hormone tăng trưởng, cortisol, lactogen nhau thai, estrogen và progestin dư thừa, sự tiết insulin cũng tăng lên. Vì vậy, không có gì đáng ngạc nhiên khi vào cuối thai kỳ, lượng insulin tiết ra tăng lên đáng kể.

B. Dược phẩm. Nhiều loại thuốc kích thích tiết insulin, nhưng dẫn xuất sulfonylurea thường được sử dụng cho mục đích điều trị. Để điều trị bệnh tiểu đường loại II (không phụ thuộc insulin), các loại thuốc như tolbutamid, có tác dụng kích thích tiết insulin theo cách khác ngoài glucose, được sử dụng rộng rãi.

D. Chất trung gian bài tiết nội bào. Khi sự tiết insulin được kích thích bởi glucose, mức tiêu thụ O và sử dụng ATP tăng lên. Điều này liên quan đến quá trình khử cực gây ra của màng, dẫn đến sự thâm nhập nhanh chóng vào tế bào thông qua kênh phụ thuộc vào điện áp. Sự kết hợp của các hạt tiết chứa insulin với màng tế bào và tạo ra insulin là một quá trình phụ thuộc vào canxi. Kích thích tiết insulin bằng glucose cũng xảy ra với sự tham gia của các chất chuyển hóa phosphatidylinositol (Chương 44).

Sự tiết insulin có liên quan và làm tăng tác dụng của glucose và axit amin. Nucleotide này có thể kích thích sự giải phóng từ các bào quan nội bào hoặc kích hoạt một kinase có tác dụng phosphoryl hóa một số thành phần của hệ thống vi ống vi sợi (xác định độ nhạy và khả năng co bóp của nó). Thay thế ngoại bào bằng một số cation đơn trị khác làm suy yếu tác dụng của glucose và các chất kích thích tiết insulin khác; có thể điều chỉnh nồng độ nội bào thông qua hệ thống đồng vận chuyển.

Chuyển hóa insulin

Không giống như các yếu tố tăng trưởng giống insulin, insulin không có protein vận chuyển trong huyết tương. Do đó, thông thường thời gian bán hủy của nó không đạt 3-5 phút. Sự biến đổi chuyển hóa của insulin xảy ra chủ yếu ở gan, thận và nhau thai. Khoảng 50% hormone này biến mất khỏi huyết tương sau một lần đi qua gan. Hai hệ thống enzyme tham gia vào quá trình chuyển hóa insulin. Đầu tiên là insulin, một loại proteinase cụ thể được tìm thấy trong nhiều mô, nhưng tập trung nhiều nhất ở các cơ quan được liệt kê ở trên. Proteinase này được phân lập từ cơ xương và được tinh chế. Người ta đã xác định rằng hoạt động của nó phụ thuộc vào các nhóm sulfhydryl và biểu hiện ở các giá trị sinh lý, hệ thống thứ hai là glutathione-insulin transhydrogenase. Enzyme này phục hồi các cầu nối disulfide, sau đó chuỗi A và B tách ra khỏi nhau sẽ nhanh chóng bị phân cắt. Cơ chế nào trong hai cơ chế này hoạt động mạnh nhất trong điều kiện sinh lý vẫn chưa rõ ràng; Cũng không rõ liệu mỗi trong số chúng có được quy định hay không.

Tác dụng sinh lý của insulin

Tầm quan trọng của insulin trong chuyển hóa carbohydrate, protein và lipid được thể hiện rõ ràng nhất qua hậu quả của tình trạng thiếu hụt insulin ở người. Triệu chứng chính của bệnh đái tháo đường là tăng đường huyết, phát triển do 1) giảm sự thâm nhập glucose vào tế bào, 2) giảm sử dụng glucose ở các mô khác nhau

và 3) tăng sản xuất glucose (gluconeesis) ở gan. Dưới đây chúng tôi sẽ xem xét tất cả các quá trình này chi tiết hơn.

Đa niệu, khát nhiều và sụt cân mặc dù đã nạp đủ calo là những triệu chứng chính của tình trạng thiếu insulin. Điều gì giải thích chúng? Nếu bình thường mức đường huyết ở một người hiếm khi vượt quá 120 mg% thì ở những bệnh nhân thiếu insulin, mức này thường cao hơn nhiều. Khi glucose huyết tương đạt đến một giá trị nhất định (thường là trên 180 mg ở người), khả năng tái hấp thu glucose tối đa ở ống thận bị vượt quá và đường được bài tiết qua nước tiểu (glucosuria). Lượng nước tiểu tăng lên do lợi tiểu thẩm thấu, trước tiên phải đi kèm với mất nước (đa niệu), sau đó là mất nước, khát nước và uống quá nhiều nước (chứng chảy nhiều nước). Glucosuria gây ra sự mất mát đáng kể lượng calo (4,1 kcal cho mỗi gram glucose được bài tiết), kết hợp với mất cơ và mô mỡ, dẫn đến giảm cân đáng kể, mặc dù tăng cảm giác thèm ăn (đau bụng) và lượng calo bình thường hoặc tăng lên.

Trong trường hợp không có insulin, quá trình sinh tổng hợp protein giảm, điều này một phần được giải thích là do sự giảm vận chuyển axit amin vào cơ bắp (axit amin đóng vai trò là chất nền cho quá trình tạo glucose). Vì vậy, sự thiếu hụt insulin ở người đi kèm với cân bằng nitơ âm. Việc thiếu tác dụng chống phân hủy lipid của insulin, cũng như tác dụng tạo mỡ của nó, đặc trưng của tình trạng này, dẫn đến sự gia tăng hàm lượng axit béo trong huyết tương. Khi đạt đến mức vượt quá khả năng oxy hóa axit béo của gan, axit P-hydroxybutyric và axit acetoacetic sẽ tích tụ trong máu (ketosis). Ban đầu, cơ thể bù đắp sự tích tụ các axit hữu cơ này bằng cách tăng lượng không khí thở ra. Tuy nhiên, nếu sự phát triển của trạng thái ketosis không được hạn chế bằng cách sử dụng insulin, thì tình trạng nhiễm toan chuyển hóa nghiêm trọng sẽ phát triển và bệnh nhân tử vong do hôn mê do tiểu đường. Cơ chế thiếu hụt insulin được trình bày dưới dạng sơ đồ trong Hình 2. 51.11.

A. Ảnh hưởng đến việc vận chuyển glucose qua màng.

Nồng độ glucose tự do nội bào thấp hơn đáng kể so với nồng độ ngoại bào của nó. Hầu hết các bằng chứng hiện có đều gợi ý rằng tốc độ vận chuyển glucose qua màng tế bào của cơ và tế bào mỡ quyết định tốc độ phosphoryl hóa glucose và quá trình chuyển hóa tiếp theo của nó. D-glucose và các loại đường khác có cấu hình tương tự (galactose, D-xyloza và L-arabinose) xâm nhập vào tế bào bằng cách khuếch tán thuận lợi qua trung gian chất mang. Trong nhiều tế bào, insulin tăng cường quá trình này (Hình 51.12), do tăng số lượng chất vận chuyển (-hiệu ứng) hơn là tăng ái lực gắn kết (-hiệu ứng).

Cơm. 51.11. Sinh lý bệnh của tình trạng thiếu insulin. (Được phép của RJ Havel.)

Theo dữ liệu hiện có, trong tế bào mỡ, điều này xảy ra bằng cách huy động các chất vận chuyển glucose từ nhóm không hoạt động của chúng trong bộ máy Golgi theo hướng tiếp theo của chúng đến vị trí hoạt động của màng sinh chất. Sự chuyển vị của các chất vận chuyển này là một quá trình phụ thuộc vào nhiệt độ, năng lượng và không phụ thuộc vào quá trình tổng hợp protein (Hình 51.13).

Tế bào gan đại diện cho một ngoại lệ quan trọng đối với mô hình này. Insulin không kích thích sự khuếch tán thuận lợi của glucose vào tế bào gan, nhưng làm tăng dòng glucose một cách gián tiếp bằng cách tạo ra glucokinase, một loại enzyme chuyển glucose thành glucose-6-phosphate. Do quá trình phosphoryl hóa nhanh chóng, nồng độ glucose tự do trong tế bào gan được duy trì ở mức rất thấp, tạo điều kiện cho glucose xâm nhập vào tế bào bằng cách khuếch tán đơn giản dọc theo gradient nồng độ.

Cơm. 51.12. Sự thâm nhập của glucose vào tế bào cơ.

Cơm. 51.13. Sự chuyển vị của các chất vận chuyển glucose dưới ảnh hưởng của insulin. (Được sao chép lại, với sự cho phép của Karnieli E. và cộng sự. Sự chuyển vị trí của hệ thống vận chuyển glucose được kích thích bằng insulin trong tế bào mỡ của chuột bị cô lập, J. Biol, Chem., 1981, 256, 4772, Được phép của S. Cushman.)

Insulin còn thúc đẩy sự xâm nhập của các axit amin vào tế bào (đặc biệt là tế bào cơ) và kích thích sự di chuyển của nucleoside và phosphate hữu cơ. Những tác dụng này không phụ thuộc vào tác dụng của insulin đối với việc đưa glucose vào tế bào.

B. Ảnh hưởng đến việc sử dụng glucose. Như được trình bày dưới đây, insulin ảnh hưởng đến việc sử dụng glucose nội bào theo nhiều cách khác nhau.

Thông thường, khoảng một nửa lượng glucose được hấp thụ sẽ đi vào quá trình đường phân và chuyển hóa thành năng lượng, nửa còn lại được lưu trữ dưới dạng chất béo hoặc glycogen. Khi thiếu insulin, cường độ đường phân yếu đi và quá trình đồng hóa của quá trình tạo glycogen và tạo mỡ chậm lại. Thật vậy, ở bệnh tiểu đường thiếu insulin, chỉ có 5% lượng glucose hấp thụ được chuyển hóa thành chất béo.

Insulin làm tăng cường độ đường phân ở gan, tăng hoạt tính và nồng độ của một số enzym chủ chốt như glucokinase, phosphofructokinase và pyruvate kinase. Quá trình đường phân mạnh hơn đi kèm với việc sử dụng glucose tích cực hơn và do đó gián tiếp góp phần làm giảm sự giải phóng glucose vào huyết tương. Insulin cũng ức chế hoạt động của glucose-6-phosphatase, một loại enzyme có trong gan nhưng không có trong cơ. Kết quả là glucose được giữ lại ở gan do màng huyết tương không thấm được glucose-6-phosphate.

Trong mô mỡ, insulin kích thích quá trình tạo mỡ bằng 1) dòng acetyl-CoA và NADPH, cần thiết cho quá trình tổng hợp axit béo, 2) duy trì mức độ bình thường enzyme acetyl-CoA carboxylase, xúc tác quá trình chuyển đổi acetyl-CoA thành malonyl-CoA, và 3) dòng glycerol tham gia vào quá trình tổng hợp triacylglycerol. Khi thiếu insulin, tất cả các quá trình này bị suy yếu và kết quả là cường độ tạo mỡ giảm. Một lý do khác làm giảm quá trình tạo lipid trong tình trạng thiếu insulin là do các axit béo, được giải phóng với số lượng lớn dưới tác động của một số hormone không bị insulin phản ứng, sẽ ngăn chặn sự tổng hợp của chính chúng bằng cách ức chế acetyl-CoA carboxylase. Từ tất cả những gì đã nói, có thể suy ra rằng tổng tác dụng của insulin đối với chất béo là đồng hóa.

Cơ chế tác dụng của insulin lên việc sử dụng glucose cũng bao gồm một quá trình đồng hóa khác. Ở gan và cơ, insulin kích thích chuyển hóa glucose thành glucose-6-phosphate, sau đó trải qua quá trình đồng phân hóa thành glucose-1-phosphate và ở dạng này được đưa vào glycogen dưới tác dụng của enzyme glycogen synthase (hoạt động của nó cũng được kích thích bởi insulin). Hành động này là kép và gián tiếp. Insulin làm giảm mức cAMP nội bào bằng cách kích hoạt phosphodiesterase. Vì quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc vào cAMP làm bất hoạt glycogen synthase nên khi mức nucleotide này thấp, enzyme sẽ ở dạng hoạt động. Insulin cũng kích hoạt phosphatase, xúc tác quá trình khử phospho của glycogen synthase, từ đó kích hoạt enzyme này. Cuối cùng, insulin ức chế phosphorylase thông qua cơ chế liên quan đến AMP và phosphatase, như mô tả ở trên. Kết quả là sự giải phóng glucose từ glycogen bị giảm. Vì vậy, tác dụng của insulin lên quá trình chuyển hóa glycogen cũng là đồng hóa.

B. Tác dụng lên sự hình thành glucose (gluconeesis). Tác dụng của insulin đối với việc vận chuyển glucose, quá trình đường phân và quá trình tạo glycogen xảy ra trong vài giây

hoặc vài phút, vì các phản ứng chính của ảnh hưởng này được giảm xuống mức kích hoạt hoặc bất hoạt các enzyme bằng quá trình phosphoryl hóa hoặc khử phospho của chúng. Tác dụng kéo dài hơn của insulin đối với glucose huyết tương có liên quan đến việc ức chế quá trình tạo glucose. Sự hình thành glucose từ các tiền chất không phải carbohydrate xảy ra do một số phản ứng enzyme, nhiều phản ứng trong số đó được kích thích bởi glucagon (hoạt động của nó được trung gian bởi cAMP), hormone glucocorticoid và ở mức độ thấp hơn là α- và Thuốc β-adrenergic - angiotensin II và vasopressin Insulin ức chế các phản ứng enzym này Vai trò của enzyme chủ chốt của quá trình tân tạo đường ở gan thuộc về phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), enzyme này xúc tác quá trình chuyển đổi oxaloacetate thành phosphoenolpyruvate. Các nghiên cứu gần đây (xem bên dưới) cho thấy rằng dưới ảnh hưởng của insulin, lượng enzyme này giảm do sự ức chế chọn lọc phiên mã của gen mã hóa mRNA cho phosphoenolpyruvate carboxykinase.

D. Tác dụng lên chuyển hóa glucose. Tác dụng thực sự của tất cả các tác dụng trên của insulin là làm giảm lượng đường trong máu. Tác dụng này của insulin bị phản tác dụng bởi tác dụng của một số hormone, điều này chắc chắn phản ánh một trong những cơ chế bảo vệ quan trọng nhất của cơ thể, vì tình trạng hạ đường huyết kéo dài có thể gây ra những thay đổi trong não không tương thích với cuộc sống và do đó không được phép.

D. Tác dụng lên chuyển hóa lipid. Tác dụng tạo mỡ của insulin đã được thảo luận trong phần nói về tác dụng của nó đối với việc sử dụng glucose. Ngoài ra, insulin là chất ức chế mạnh quá trình phân giải lipid ở gan và mô mỡ, do đó gây ra tác dụng đồng hóa gián tiếp. Điều này một phần có thể là do khả năng làm giảm cAMP của insulin (mức độ này trong các mô tăng lên dưới tác động của các hormone phân giải mỡ glucagon và adrenaline), cũng như khả năng ức chế hoạt động của lipase nhạy cảm với hormone của insulin. Cơ sở của sự ức chế này dường như là sự kích hoạt của phosphatase, chất khử phospho và do đó làm bất hoạt lipase hoặc protein kinase phụ thuộc cAMP. Kết quả là insulin làm giảm axit béo trong máu. Điều này lại góp phần vào tác dụng của insulin đối với quá trình chuyển hóa carbohydrate, vì axit béo ức chế quá trình đường phân ở một số giai đoạn và kích thích quá trình tạo glucose. Ví dụ này cho thấy rằng khi thảo luận về sự điều hòa quá trình trao đổi chất, người ta không thể xem xét hoạt động của chỉ một loại hormone hoặc chất chuyển hóa. Điều hòa là một quá trình phức tạp trong đó các biến đổi dọc theo một con đường trao đổi chất cụ thể là kết quả của sự tương tác phức tạp của một số hormone và chất chuyển hóa.

Ở những bệnh nhân thiếu insulin, hoạt động của lipase tăng lên, dẫn đến tăng phân giải lipid và tăng nồng độ axit béo trong huyết tương và gan. Hàm lượng glucagon ở những bệnh nhân này cũng tăng lên và điều này cũng làm tăng giải phóng axit béo tự do vào máu. (Glucagon chống lại nhiều tác dụng của insulin và tình trạng trao đổi chất ở bệnh tiểu đường phản ánh mối quan hệ giữa glucagon và nồng độ insulin.) Một phần axit béo tự do được chuyển hóa thành acetyl-CoA (đảo ngược quá trình tạo mỡ) và sau đó trong chu trình axit citric - thành. Khi thiếu insulin, khả năng của quá trình này nhanh chóng bị vượt quá và acetyl-CoA được chuyển hóa thành acetoacetyl-CoA và sau đó thành axit acetoacetic và -hydroxybutyric. Dưới ảnh hưởng của insulin, các biến đổi ngược lại xảy ra.

Insulin dường như ảnh hưởng đến sự hình thành hoặc thanh thải các lipoprotein mật độ rất thấp và lipoprotein mật độ thấp, vì ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường được bù đắp kém, hàm lượng các hạt này và do đó hàm lượng cholesterol thường tăng cao. Chính khiếm khuyết về chuyển hóa này rõ ràng là nguyên nhân dẫn đến một biến chứng nghiêm trọng như xơ vữa động mạch tăng tốc, được quan sát thấy ở nhiều bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường.

Tác dụng của insulin lên quá trình trao đổi chất được minh họa trong hình 1. 51.14, mô tả một số biến đổi trao đổi chất quan trọng nhất khi không có insulin.

E. Tác dụng lên chuyển hóa protein. Insulin thường có tác dụng đồng hóa trong quá trình chuyển hóa protein vì nó kích thích tổng hợp protein và giảm sự phân hủy protein. Insulin kích thích sự hấp thu của cơ các axit amin loại A trung tính, một tác dụng không liên quan đến sự hấp thu glucose hoặc sự kết hợp sau đó của axit amin vào protein. Tác dụng của insulin lên quá trình tổng hợp protein ở cơ xương và cơ tim dường như xảy ra ở mức độ dịch mã mRNA.

Trong những năm gần đây, người ta đã chứng minh rằng insulin ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp các protein cụ thể bằng cách gây ra những thay đổi ở các mRNA tương ứng. Điều này có thể giải thích tác động của hormone lên hoạt động hoặc số lượng của từng protein. (Vấn đề này sẽ được thảo luận chi tiết hơn bên dưới.)

G. Ảnh hưởng đến sự sinh sản của tế bào. Insulin kích thích sự tăng sinh của một số tế bào trong môi trường nuôi cấy. Nó cũng có thể tham gia vào việc điều hòa tăng trưởng trong cơ thể. Khi nghiên cứu sự điều hòa tăng trưởng, nuôi cấy nguyên bào sợi thường được sử dụng nhiều nhất. Trong các tế bào này, insulin tăng cường khả năng của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (TGF), yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), kích thích

Cơm. 51.14. Hậu quả chuyển hóa của tình trạng thiếu insulin. Axit béo không chứa FFA.

sự phát triển khối u của este phorbol, chất tương tự prostaglandin vasopressin và cAMP kích hoạt sự tăng sinh của các tế bào bị bắt giữ trong pha G do loại bỏ huyết thanh khỏi môi trường.

Nhu cầu nhất thời về các yếu tố tăng trưởng khác nhau làm cơ sở cho khái niệm rằng có hai loại yếu tố đó. Một trong số chúng, bao gồm TGF, FGF, PGE2 và este phorbol, rõ ràng gây ra một số thay đổi sinh hóa trong pha G sớm, phát sinh, loại bỏ nhu cầu tiếp theo của tế bào đối với các yếu tố này và làm cho nó có khả năng sao chép. Các yếu tố tăng trưởng loại II (bao gồm insulin) giúp đẩy tế bào tiến tới và vượt qua pha S và phải luôn có mặt. Mô hình này mô tả các quá trình xảy ra trong nguyên bào sợi 3TZ và tính phổ biến của nó chưa được chứng minh. Người ta cũng không biết liệu tác dụng của insulin có liên quan đến sự tương tác của nó với thụ thể của chính nó hay với thụ thể của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF) (đặc biệt vì IGF-1 cũng là một yếu tố “thúc đẩy”).

Insulin hỗ trợ sự phát triển và nhân lên của nhiều tế bào có nguồn gốc biểu mô, bao gồm tế bào gan, tế bào ung thư gan, tế bào khối u tuyến thượng thận và tế bào ung thư biểu mô vú. Nồng độ insulin rất thấp kích thích sự sao chép (rõ ràng là thông qua thụ thể insulin), thường không có các yếu tố tăng trưởng peptide khác. Thật vậy, insulin là thành phần thiết yếu của tất cả các môi trường nuôi cấy mô đã biết, vì vậy tầm quan trọng của nó đối với sự phát triển và nhân lên của tế bào là không cần bàn cãi.

Cơ chế sinh hóa về tác dụng của insulin đối với sự nhân lên của tế bào vẫn chưa rõ ràng; người ta cho rằng nó dựa trên tác dụng đồng hóa của hormone.

Có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose, phốt phát, axit amin trung tính loại A và cation đóng một vai trò ở đây. Hormon có thể kích thích sự sao chép bằng cách sử dụng khả năng kích hoạt hoặc bất hoạt enzyme bằng cách điều chỉnh tốc độ và mức độ phosphoryl hóa protein hoặc bằng cách điều chỉnh tổng hợp enzyme.

Một lĩnh vực nghiên cứu mới rất thú vị liên quan đến nghiên cứu hoạt động của tyrosine kinase. Thụ thể insulin, giống như thụ thể của nhiều yếu tố tăng trưởng khác, bao gồm TGF và EGF, có hoạt tính tyrosine kinase. Điều quan trọng cần lưu ý là ít nhất 10 sản phẩm gây ung thư (nhiều sản phẩm trong số đó có khả năng liên quan đến việc thúc đẩy sự nhân lên của tế bào ác tính) cũng là tyrosine kinase. Tế bào động vật có vú chứa các chất tương tự của các gen gây ung thư này (proto-oncogenes), các sản phẩm của chúng có thể tham gia vào quá trình sao chép của các tế bào bình thường. Giả định về vai trò của proto-oncogenes được hỗ trợ bởi nghiên cứu gần đây cho thấy rằng sự biểu hiện của ít nhất hai sản phẩm tăng lên sau khi bổ sung whey vào nuôi cấy tế bào kìm hãm tăng trưởng. Người ta cũng chứng minh rằng TGF kích thích sự hình thành các mRNA cụ thể. Vẫn còn phải xem liệu cơ chế hoạt động của insulin có giống nhau hay không.

Cơ chế tác dụng của insulin

A. Thụ thể insulin. Hoạt động của insulin bắt đầu bằng việc nó liên kết với một thụ thể glycoprotein cụ thể trên bề mặt tế bào đích. Các tác dụng khác nhau của hormone này (Hình 51.15) có thể xảy ra trong vòng vài giây hoặc vài phút (vận chuyển, phosphoryl hóa protein, kích hoạt và ức chế enzyme, tổng hợp RNA) hoặc trong vòng vài giờ (tổng hợp protein và DNA và tăng trưởng tế bào).

Thụ thể insulin đã được nghiên cứu chi tiết bằng phương pháp sinh hóa và công nghệ DNA tái tổ hợp. Nó là một dị vòng bao gồm hai tiểu đơn vị (a và p) trong cấu hình được liên kết bằng cầu nối disulfide (Hình 51.15). Cả hai tiểu đơn vị đều chứa nhiều dư lượng glycosyl. Việc loại bỏ axit sialic và galactose làm giảm cả khả năng liên kết với insulin và hoạt động của hormone này. Mỗi tiểu đơn vị glycoprotein có cấu trúc đặc biệt và chức năng cụ thể. Tiểu đơn vị α (trọng lượng phân tử 135.000) nằm hoàn toàn bên ngoài tế bào và liên kết với insulin có thể được thực hiện qua trung gian vùng giàu Cystine. -Tiểu đơn vị (trọng lượng phân tử 95.000) là protein xuyên màng thực hiện chức năng quan trọng thứ hai của thụ thể (Chương 44), tức là biến đổi

Cơm. 51,15. Mối quan hệ giữa thụ thể insulin và hoạt động của nó. (Được phép của SR Kahn.)

Cơm. 51.16. Sơ đồ cấu trúc của lipoprotein mật độ thấp (LDL), yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) và thụ thể insulin. Trong mỗi thụ thể này, các đầu amino nằm ở phần phân tử nhô ra khỏi tế bào. Các hộp biểu thị các vùng giàu cystein được cho là có liên quan đến liên kết phối tử. Mỗi thụ thể (~25 axit amin) có một miền trải dài qua màng huyết tương ngắn (dải bóng mờ) và một miền nội bào có độ dài khác nhau. Các thụ thể EGF và insulin có hoạt tính tyrosine kinase tập trung trong vùng tế bào chất; Ngoài ra, miền này còn chứa các vùng xảy ra quá trình tự phosphoryl hóa. Thụ thể insulin là một dị vòng, các chuỗi riêng lẻ (sọc dọc) được kết nối với nhau bằng cầu nối disulfide.

tín hiệu. Phần tế bào chất của tiểu đơn vị 13 có hoạt tính tyrosine kinase và chứa vị trí tự phosphoryl hóa. Cả hai đều được cho là quan trọng đối với việc truyền tín hiệu và hoạt động của insulin (xem bên dưới). Sự giống nhau đáng chú ý giữa ba thụ thể, thực hiện các chức năng khác nhau, được minh họa trong hình. 51.16. Thật vậy, trình tự của một số vùng của tiểu đơn vị P tương đồng với trình tự trong thụ thể EGF.

Cơ quan thụ cảm insulin liên tục được tổng hợp và phân hủy; thời gian bán hủy của nó là 7-12 giờ.Thụ thể được tổng hợp dưới dạng một peptide chuỗi đơn trong mạng lưới nội chất thô và nhanh chóng được glycosyl hóa trong bộ máy Golgi. Tiền chất của thụ thể insulin ở người bao gồm 1382 axit amin, số mol của nó. khối lượng là 190.000; khi phân tách, nó hình thành các tiểu đơn vị a và P trưởng thành. Ở người, gen thụ thể insulin nằm trên nhiễm sắc thể 19.

Các thụ thể insulin được tìm thấy trên bề mặt của hầu hết các tế bào động vật có vú. Nồng độ của chúng đạt tới 20.000 trên mỗi tế bào và chúng thường được phát hiện trên các tế bào không phải là mục tiêu insulin điển hình. Phạm vi tác dụng chuyển hóa của insulin đã được biết rõ. Tuy nhiên, insulin cũng tham gia vào các quá trình như tăng trưởng và nhân lên của tế bào (xem ở trên), hình thành cơ quan và biệt hóa ở bào thai, cũng như trong quá trình chữa lành và tái tạo mô. Cấu trúc của thụ thể insulin và khả năng của các loại insulin khác nhau liên kết với thụ thể và gây ra các phản ứng sinh học gần như giống hệt nhau ở mọi loại tế bào và ở mọi loài. Do đó, insulin thịt lợn hầu như luôn có hiệu quả gấp 10-20 lần so với proinsulin thịt lợn, do đó hiệu quả gấp 10-20 lần so với insulin chuột lang ngay cả ở chính chuột lang. Thụ thể insulin dường như có cấu trúc được bảo tồn cao, thậm chí còn được bảo tồn hơn cấu trúc của chính insulin.

Khi insulin liên kết với thụ thể, các hiện tượng sau xảy ra: 1) cấu trúc của thụ thể thay đổi, 2) các thụ thể liên kết với nhau, tạo thành các tập hợp vi mô, mảng hoặc vết đốm, 3) thụ thể trải qua quá trình nội hóa và 4) một số loại của tín hiệu được tạo ra. Tầm quan trọng của những thay đổi về hình dạng thụ thể vẫn chưa được biết rõ, nhưng sự nội hóa có thể đóng vai trò như một phương tiện điều chỉnh số lượng và tốc độ luân chuyển của các thụ thể. Trong điều kiện insulin huyết tương cao, chẳng hạn như béo phì hoặc bệnh to cực, số lượng thụ thể insulin giảm và độ nhạy cảm của mô đích với insulin giảm. Sự “điều chỉnh giảm” này là do mất các thụ thể do quá trình nội hóa của chúng, tức là. quá trình thâm nhập của phức hợp thụ thể insulin vào tế bào bằng quá trình nhập bào bằng cách sử dụng các túi được bọc clathrin (xem Chương 41). Sự điều hòa giảm phần nào giải thích tình trạng kháng insulin ở bệnh béo phì và đái tháo đường týp II.

B. Chất trung gian nội bào. Mặc dù cơ chế hoạt động của insulin đã được nghiên cứu trong hơn 60 năm, một số câu hỏi quan trọng, chẳng hạn như bản chất của tín hiệu nội bào, vẫn chưa được giải quyết và insulin cũng không ngoại lệ trong vấn đề này. Các chất truyền tin nội bào chưa được xác định đối với nhiều loại hormone (Bảng 44.1). Nhiều phân tử khác nhau đã được coi là chất truyền tin hoặc chất trung gian thứ hai nội bào. Chúng bao gồm chính insulin, canxi, nucleotide tuần hoàn (cAMP, cGMP), peptide có nguồn gốc từ màng, phospholipid màng, cation đơn trị và tyrosine kinase (thụ thể insulin). Không một giả định nào được xác nhận.

Trọng tâm của nghiên cứu hiện đại là bản thân thụ thể insulin là một enzyme nhạy cảm với insulin, vì nó trải qua quá trình tự phosphoryl hóa khi liên kết với insulin. Chức năng này được thực hiện bởi tiểu đơn vị P, hoạt động như một protein kinase, chuyển γ-phosphate từ ATP sang gốc tyrosine trong tiểu đơn vị β. Insulin làm tăng giá trị của phản ứng enzyme này và các cation hóa trị hai đặc biệt làm giảm giá trị của ATP.

Quá trình phosphoryl hóa tyrosine là không điển hình đối với tế bào động vật có vú (phosphotyrosine chỉ chiếm 0,03% axit phosphoamino có trong tế bào bình thường) và rất có thể sự hiện diện của hoạt động tyrosine kinase trong các thụ thể EGF, TGF và IGF-1 không phải là ngẫu nhiên. . Có giả định rằng hoạt động của tyrosine kinase là một yếu tố quan trọng trong hoạt động của các sản phẩm của một số gen gây ung thư của virus. Mối quan hệ của chúng với các chất tương tự tế bào của gen gây ung thư, có đặc tính tương tự trong sự phát triển tế bào ác tính và tế bào bình thường, đã được thảo luận ở trên. Nghiên cứu về cấu trúc của các thành phần này đã cho thấy mức độ tương đồng cao giữa các thụ thể và gen gây ung thư, ví dụ giữa thụ thể EGF và giữa thụ thể TGF và giữa thụ thể insulin và v-rav.

Sự tham gia của tyrosine kinase trong quá trình chuyển đổi tín hiệu thụ thể insulin chưa được chứng minh, nhưng nó có thể bao gồm quá trình phosphoryl hóa một loại protein cụ thể khởi đầu hoạt động của insulin, trong việc kích hoạt dòng thác phosphoryl hóa-khử phospho, trong việc thay đổi một số đặc tính của tế bào. màng, hoặc trong việc hình thành một số sản phẩm liên kết với màng, ví dụ như phospholipid.

B. Phosphoryl hóa-khử phospho protein.

Nhiều tác dụng chuyển hóa của insulin, đặc biệt là những tác dụng xảy ra nhanh chóng, được điều hòa bởi ảnh hưởng của nó đối với các phản ứng phosphoryl hóa-khử phospho protein, từ đó ảnh hưởng đến hoạt động enzyme của protein đó. Danh sách các enzyme có hoạt động được điều chỉnh theo cách này được đưa ra trong Bảng. 51.3. Trong một số trường hợp, insulin làm giảm hàm lượng cAMP nội bào (bằng cách kích hoạt cAMP phosphodiesterase), dẫn đến giảm hoạt động của protein kinase phụ thuộc cAMP. Những tác dụng như vậy là đặc trưng của glycogen synthase và phosphorylase. Trong các trường hợp khác, tác dụng của insulin không phụ thuộc vào AMP và bị giảm xuống mức kích hoạt các protein kinase khác (ví dụ, trong trường hợp tyrosine kinase thụ thể insulin), ức chế protein kinase thứ ba (Bảng 44.4) hoặc (thường xuyên hơn) ) để kích thích phosphoprotein phosphatase. Quá trình khử phospho làm tăng hoạt động của một số enzyme chủ chốt (Bảng 51.3). Những biến đổi cộng hóa trị như vậy mang lại những thay đổi gần như tức thời trong hoạt động của enzyme.

Bảng 51.3. Các enzyme có mức độ phosphoryl hóa và hoạt động được điều chỉnh bởi insulin. (Được sửa đổi và sao chép lại, với sự cho phép của Denton R. M. và cộng sự: một cái nhìn một phần về cơ chế hoạt động của insulin. Diabetologia 1981, 21, 347.)

D. Ảnh hưởng đến quá trình dịch mã mRNA. Insulin được biết là có ảnh hưởng đến sự phong phú và hoạt động của ít nhất 50 protein trong các mô khác nhau, nhiều tác động trong số này là do sự biến đổi cộng hóa trị. Ý tưởng về vai trò của insulin trong quá trình dịch mã mRNA chủ yếu dựa trên dữ liệu về thành phần protein ribosome 86 của tiểu đơn vị ribosome. Cơ chế như vậy có thể mang lại tác dụng chung của insulin đối với quá trình tổng hợp protein ở gan, cơ xương và cơ tim.

D. Ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen. Tất cả các tác dụng được mô tả của insulin được thực hiện ở cấp độ màng sinh chất hoặc trong tế bào chất. Tuy nhiên, insulin có khả năng ảnh hưởng (dường như thông qua chất trung gian nội bào) một số quá trình hạt nhân cụ thể. Enzym phosphoenolpnruvate carboxylnase (PEPCK) xúc tác cho phản ứng giới hạn tốc độ của quá trình tân tạo glucose. Sự tổng hợp PEPKK dưới tác động của insulin giảm, và do đó, cường độ tạo glucose giảm. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng khi insulin được thêm vào nuôi cấy tế bào ung thư gan, trong vòng vài phút tốc độ phiên mã của gen FEPKK sẽ giảm đi một cách có chọn lọc (Hình 51.17). Kết quả là, số lượng bản phiên mã sơ cấp và trưởng thành đều giảm, từ đó dẫn đến giảm quá trình tổng hợp PEPKK. Tác dụng này xảy ra ở nồng độ insulin sinh lý, qua trung gian thụ thể insulin và dường như là do tốc độ tổng hợp giảm.

Cơm. 51.17. Ảnh hưởng của gen insulin đến quá trình phiên mã của một gen cụ thể. Khi insulin được thêm vào môi trường nuôi cấy tế bào ung thư gan, tốc độ phiên mã của gen PEPKK giảm nhanh chóng, kéo theo đó là số lượng bản phiên mã sơ cấp ở tế bào trưởng thành cũng giảm. tổng hợp cũng giảm. (Được sao chép lại, với sự cho phép của Sasaki K. và cộng sự. Sự điều hòa đa nội tiết tố của quá trình phiên mã gen phosphoenolpyruvate carboxykinase, J. Biol. Chem., 1984, 259, 15242.)

Tác dụng của insulin đối với quá trình phiên mã gen lần đầu tiên được phát hiện khi nghiên cứu cơ chế điều hòa FEPKK, nhưng các ví dụ khác hiện đã được biết đến. Hơn nữa, có vẻ như sự điều hòa tổng hợp mRNA là tác dụng chính của insulin. Insulin ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp nhiều mRNA cụ thể (Bảng 51.4), bao gồm cả những mRNA chưa được xác định rõ ở gan, mô mỡ và cơ (xương và tim). Tác dụng của insulin đối với sự phiên mã của các gen ovalbumin, albumin và casein đã được chứng minh.

Tác dụng của insulin mở rộng đến các enzyme còn lại trong tế bào, đến các enzyme và protein được tiết ra, đến các protein tham gia vào quá trình sinh sản và đến các protein cấu trúc (Bảng 51.4). Những tác động này được ghi nhận ở nhiều cơ quan, mô và ở nhiều loài. Việc điều chỉnh phiên mã các mRNA cụ thể bằng insulin hiện không còn nghi ngờ gì nữa. Con đường điều chế hoạt động enzyme này có tầm quan trọng không thua kém so với cơ chế phosphoryl hóa-khử phospho. Chính ảnh hưởng của insulin lên quá trình phiên mã gen có thể giải thích vai trò của nó trong quá trình tạo phôi, biệt hóa cũng như sự phát triển và phân chia tế bào.

Bảng 51.4. Các protein có RNA thông tin được điều hòa bởi insulin

Sinh lý bệnh

Bệnh đái tháo đường phát triển khi thiếu insulin hoặc kháng lại tác dụng của nó. Khoảng 90% bệnh nhân tiểu đường mắc bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin loại II (NIDDM). Những bệnh nhân như vậy có đặc điểm là béo phì, tăng nồng độ insulin trong huyết tương và giảm số lượng thụ thể insulin. 10% bệnh nhân còn lại mắc bệnh tiểu đường loại I, tức là đái tháo đường phụ thuộc insulin loại I (IDDM). Các rối loạn chuyển hóa được thảo luận ở trên là điển hình hơn cho bệnh tiểu đường loại I.

Một số tình trạng hiếm gặp minh họa những đặc điểm quan trọng của hoạt động của insulin. Một số người phát triển kháng thể chống lại thụ thể insulin. Những kháng thể này ngăn chặn insulin liên kết với thụ thể và kết quả là những người này phát triển hội chứng kháng insulin nghiêm trọng (xem Bảng 43.2). Với các khối u từ tế bào B, tình trạng tăng insulin máu và hội chứng đặc trưng bởi hạ đường huyết nghiêm trọng xảy ra. Vai trò quan trọng của insulin (hoặc có thể là IGF-1 hoặc IGF-2) trong quá trình hình thành cơ quan được chứng minh bằng các trường hợp mắc bệnh lùn hiếm gặp. Hội chứng này được đặc trưng bởi cân nặng khi sinh thấp, khối lượng cơ thấp, mỡ dưới da thấp, đặc điểm khuôn mặt rất nhỏ, kháng insulin với sự gia tăng đáng kể insulin hoạt tính sinh học trong huyết tương và tử vong sớm. Một số bệnh nhân này không có hoặc bị khiếm khuyết thụ thể insulin.

Hormon tuyến tụy

Cơ chế tác dụng và tác dụng chuyển hóa của insulin.

BÀI GIẢNG SỐ 10

Mức độ điều hòa chuyển hóa carbohydrate của tế bào (trao đổi chất)

Mức độ trao đổi chất điều hòa chuyển hóa carbohydrate được thực hiện với sự tham gia của các chất chuyển hóa và duy trì sự cân bằng nội môi của carbohydrate bên trong tế bào. Sự dư thừa chất nền sẽ kích thích việc sử dụng chúng và các sản phẩm sẽ ức chế sự hình thành của chúng. Ví dụ, lượng glucose dư thừa sẽ kích thích quá trình tạo glycogen, tạo lipid và tổng hợp axit amin, trong khi thiếu glucose sẽ kích thích quá trình tạo glucose. Sự thiếu hụt ATP sẽ kích thích quá trình dị hóa glucose và ngược lại, sự dư thừa sẽ ức chế nó.

IV. Khoa sư phạm. Đặc điểm tuổi của PFS và GNG, ý nghĩa.

HỌC VIỆN Y TẾ NHÀ NƯỚC

Khoa Hóa sinh

tôi chấp thuận

Cái đầu phòng giáo sư, tiến sĩ khoa học y tế

Meshchaninov V.N.

____''______________2006

Chủ đề: Cấu trúc và sự chuyển hóa của insulin, các thụ thể của nó, sự vận chuyển glucose.

Các khoa: điều trị và phòng ngừa, y tế và phòng ngừa, nhi khoa. khóa học thứ 2.

Tuyến tụy thực hiện hai chức năng trong cơ thể chức năng cần thiết: ngoại tiết và nội tiết. Chức năng ngoại tiết được thực hiện bởi phần tuyến tụy, nó tổng hợp và tiết ra dịch tụy. Chức năng nội tiết được thực hiện bởi các tế bào của bộ máy đảo tụy, tiết ra các hormone peptide tham gia điều hòa nhiều quá trình trong cơ thể. 1-2 triệu tiểu đảo Langerhans chiếm 1-2% khối lượng tuyến tụy.

Ở phần đảo tụy có 4 loại tế bào tiết ra các hormone khác nhau: Tế bào A- (hoặc α-) (25%) tiết glucagon, tế bào B- (hoặc β-) (70%) - insulin, D - (hoặc δ- ) ô (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

Insulin là một polypeptide bao gồm hai chuỗi. Chuỗi A chứa 21 dư lượng axit amin, chuỗi B chứa 30 dư lượng axit amin. Trong insulin có 3 cầu disulfide, 2 cầu nối chuỗi A và B, 1 cầu nối gốc 6 và 11 ở chuỗi A.

Insulin có thể tồn tại ở các dạng: monome, dimer và hexamer. Cấu trúc hexameric của insulin được ổn định nhờ các ion kẽm, được liên kết bởi các gốc His ở vị trí 10 của chuỗi B của cả 6 tiểu đơn vị.

Insulin của một số động vật có sự tương đồng đáng kể về cấu trúc bậc một với insulin của người. Insulin bò khác insulin người ở 3 axit amin, trong khi insulin lợn chỉ khác 1 axit amin ( than ôi thay vì tre ở đầu C của chuỗi B).

Ở nhiều vị trí của chuỗi A và B có sự thay thế không ảnh hưởng đến hoạt động sinh học của hormone. Ở các vị trí của liên kết disulfua, các gốc axit amin kỵ nước ở vùng đầu C của chuỗi B và các gốc ở đầu C và N của chuỗi A, sự thay thế là rất hiếm, bởi vì Những khu vực này đảm bảo sự hình thành trung tâm hoạt động của insulin.

Sinh tổng hợp insulin liên quan đến sự hình thành hai tiền chất không hoạt động, preproinsulin và proinsulin, là kết quả của quá trình phân giải protein tuần tự, được chuyển thành hormone hoạt động.

1. Preproinsulin (L-B-C-A, 110 axit amin) được tổng hợp trên ribosome ER, quá trình sinh tổng hợp của nó bắt đầu bằng việc hình thành peptide tín hiệu kỵ nước L (24 axit amin), dẫn chuỗi phát triển vào lòng của ER.

2. Trong lòng ER, preproinsulin được chuyển thành proinsulin khi phân cắt peptide tín hiệu bởi endpeptidase I. Cysteine ​​trong proinsulin bị oxy hóa tạo thành 3 cầu nối disulfide, proinsulin trở nên “phức tạp” và có 5% hoạt tính của insulin.

3. Proinsulin “phức tạp” (B-C-A, 86 axit amin) đi vào bộ máy Golgi, tại đây, dưới tác dụng của endopeptidase II, nó được phân cắt để tạo thành insulin (B-A, 51 axit amin) và C-peptide (31 axit amin).

4. Insulin và C-peptide được kết hợp thành các hạt bài tiết, trong đó insulin kết hợp với kẽm để tạo thành các dimer và hexamer. Trong hạt bài tiết, hàm lượng insulin và C-peptide là 94%, proinsulin, chất trung gian và kẽm - 6%.

5. Các hạt trưởng thành kết hợp với màng sinh chất, insulin và C-peptide đi vào dịch ngoại bào rồi vào máu. Trong máu, các oligome insulin bị phá vỡ. 40-50 đơn vị được bài tiết vào máu mỗi ngày. insulin, chiếm 20% tổng lượng dự trữ trong tuyến tụy. Bài tiết insulin là một quá trình phụ thuộc vào năng lượng, xảy ra với sự tham gia của hệ thống vi ống-lông nhung.

Sơ đồ sinh tổng hợp insulin ở tế bào β đảo Langerhans

ER - mạng lưới nội chất. 1 - sự hình thành peptide tín hiệu; 2 - tổng hợp preproinsulin; 3 - sự phân cắt peptide tín hiệu; 4 - vận chuyển proinsulin đến bộ máy Golgi; 5 - chuyển đổi proinsulin thành insulin và C-peptide và kết hợp insulin và C-peptide thành các hạt bài tiết; 6 - bài tiết insulin và C-peptide.

Gen insulin nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Ba đột biến của gen này đã được xác định; người mang gen có hoạt tính insulin thấp, tăng insulin máu và không có tình trạng kháng insulin.

Cơ quan nào sản xuất insulin và cơ chế hoạt động như thế nào

5 (100%) bình chọn 1

Tất cả bệnh nhân tiểu đường đều biết nó là gì và nó cần thiết để giảm lượng đường trong máu. Nhưng cấu tạo của nó là gì, cơ quan nào sản xuất insulin và cơ chế hoạt động ra sao? Đây là những gì sẽ được thảo luận trong bài viết này. Dành riêng cho những bệnh nhân tiểu đường tò mò nhất...

Cơ quan nào sản xuất insulin trong cơ thể con người?

Cơ quan của con người chịu trách nhiệm sản xuất hormone insulin là tuyến tụy. Chức năng chính của tuyến là nội tiết.

Câu trả lời cho câu hỏi: “Cơ quan nào hoặc cơ quan nào của con người sản xuất insulin” chính là tuyến tụy.

Nhờ các đảo nhỏ tuyến tụy (Langerhans), 5 loại hormone được sản sinh ra, hầu hết đều điều hòa “các vấn đề về đường” trong cơ thể.

• a tế bào - sản xuất glucagon (kích thích phân hủy glycogen ở gan thành glucose, duy trì lượng đường ở mức không đổi)
• Tế bào b - sản xuất insulin
• tế bào d - tổng hợp somatostatin (có thể làm giảm sản xuất insulin và glucagon tuyến tụy)
• Tế bào G - gastrin được sản xuất (điều hòa bài tiết somastotin và tham gia vào hoạt động của dạ dày)
• Tế bào PP - sản xuất polypeptide tuyến tụy (kích thích sản xuất dịch dạ dày)

Hầu hết các tế bào là tế bào beta (tế bào b), được tìm thấy chủ yếu ở đầu và đầu tuyến và tiết ra hormone insulin dành cho bệnh nhân tiểu đường.

Câu trả lời cho câu hỏi: “Ngoài insulin, tuyến tụy còn sản xuất ra chất gì” chính là hormone hỗ trợ hoạt động của dạ dày.

Thành phần của insulin, cấu trúc phân tử

Như chúng ta thấy trong hình, phân tử insulin bao gồm hai chuỗi polypeptide. Mỗi chuỗi bao gồm dư lượng axit amin. Chuỗi A chứa 21 gốc, chuỗi B chứa 30 gốc. Hơn nữa, insulin bao gồm 51 dư lượng axit amin. Các chuỗi được kết nối thành một phân tử bằng cầu nối disulfide hình thành giữa dư lượng cystein.

Điều thú vị là ở lợn cấu trúc của phân tử insulin gần như giống nhau, sự khác biệt chỉ ở một dư lượng - thay vì threonine ở lợn, chuỗi B lại chứa alanine. Chính vì sự giống nhau này mà insulin lợn thường được dùng để tiêm. Nhân tiện, bò cũng được sử dụng, nhưng nó khác ở 3 dư lượng, có nghĩa là nó ít phù hợp với cơ thể con người.

Sản xuất insulin trong cơ thể, cơ chế tác dụng, tính chất

Insulin được sản xuất bởi tuyến tụy khi lượng đường trong máu tăng lên.

Sự hình thành hormone có thể được chia thành nhiều giai đoạn:

• Ban đầu, một dạng insulin không hoạt động được hình thành trong tuyến - preproinsulin . Nó bao gồm 110 dư lượng axit amin được tạo ra bằng cách kết hợp bốn peptide - L, B, C và A.
• Tiếp theo, preproinsulin được tổng hợp vào lưới nội chất. Để đi qua màng, L-peptide, bao gồm 24 gốc, bị tách ra. Do đó phát sinh tiền insulin.
• Proinsulin đi vào phức hợp Golgi, nơi nó sẽ tiếp tục trưởng thành. Trong quá trình trưởng thành, C-peptide (gồm 31 gốc) được tách ra, nối các peptide B và A. Lúc này, phân tử proinsulin được chia thành hai chuỗi polypeptide, tạo thành phân tử cần thiết insulin .

Insulin hoạt động như thế nào

Để giải phóng insulin từ hạt, nơi nó hiện đang được lưu trữ, bạn cần thông báo cho tuyến tụy về sự gia tăng lượng đường trong máu. Để đạt được điều này, có cả một chuỗi các quá trình liên kết với nhau được kích hoạt khi lượng đường tăng lên.

• Glucose trong tế bào trải qua quá trình đường phân và tạo thành adenosine triphosphate (ATP).
• ATP kiểm soát việc đóng các kênh ion kali, gây ra sự khử cực của màng tế bào.
• Quá trình khử cực mở ra các kênh canxi, gây ra một dòng canxi đáng chú ý vào trong tế bào.
• Các hạt chứa insulin sẽ phản ứng với sự gia tăng này và giải phóng lượng insulin cần thiết. Việc phát hành xảy ra với sự trợ giúp của xuất bào. Nghĩa là, hạt hợp nhất với màng tế bào, kẽm, chất ức chế hoạt động của insulin, bị tách ra và insulin hoạt động đi vào cơ thể con người.

Nhờ đó, cơ thể con người nhận được chất điều hòa đường huyết cần thiết.

Insulin chịu trách nhiệm gì, vai trò của nó trong cơ thể con người

Nội tiết tố insulin tham gia vào tất cả các quá trình trao đổi chất trong cơ thể con người. Nhưng vai trò quan trọng nhất của ông là Sự trao đổi carbohydrate. Tác dụng của insulin đối với quá trình chuyển hóa carbohydrate là vận chuyển glucose trực tiếp vào tế bào của cơ thể. Mô mỡ và cơ, chiếm 2/3 mô của con người, phụ thuộc vào insulin. Không có insulin, glucose không thể xâm nhập vào tế bào của chúng. Ngoài ra, insulin còn:

• điều hòa sự hấp thụ axit amin
• điều chỉnh sự vận chuyển các ion kali, magiê và phốt phát
• tăng cường tổng hợp axit béo
• giảm sự phân hủy protein

Dưới đây là một video rất thú vị về insulin.

Câu trả lời cho câu hỏi: “Tại sao cơ thể cần insulin?” chính là sự điều hòa lượng carbohydrate và các quá trình trao đổi chất khác trong cơ thể.

Kết luận

Trong bài viết này, tôi đã cố gắng giải thích rõ ràng nhất có thể cơ quan nào sản xuất insulin, quá trình sản xuất và cách thức hoạt động của hormone này đối với cơ thể con người. Đúng, tôi đã phải sử dụng một số thuật ngữ phức tạp, nhưng nếu không có chúng thì sẽ không thể tiết lộ chủ đề một cách đầy đủ nhất có thể. Nhưng bây giờ bạn có thể thấy quá trình hình thành insulin, hoạt động và ảnh hưởng của nó đối với sức khỏe của chúng ta thực sự phức tạp như thế nào.

RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA CARBOHYDRATE."

Bệnh lý của quá trình chuyển hóa carbohydrate có thể được biểu diễn bằng sự kết hợp của rối loạn dị hóa Và biến đổi đồng hóa carbohydrate.

Rối loạn dị hóa carbohydrate:

1. Suy giảm tiêu hóa và hấp thu carbohydrate trong ruột.
2. Chức năng gan bị suy giảm, dẫn đến sự gián đoạn quá trình tạo glycone và phân giải glycogen cũng như chuyển đổi glucose thành axit pyruvic, được xúc tác bởi các enzyme glycolytic.
3. Suy giảm quá trình dị hóa glucose ở tế bào ngoại vi.

Rối loạn đồng hóa carbohydrateđược biểu hiện bằng sự rối loạn trong quá trình tổng hợp và lắng đọng glycogen trong gan (glycogenesis). Các rối loạn trong quá trình này được quan sát thấy trong tình trạng thiếu oxy.

Nguyên nhân phổ biến nhất gây rối loạn chuyển hóa carbohydrate là rối loạn điều hòa thần kinh nội tiết tố.

Có một số bằng chứng cho thấy hệ thống thần kinh có liên quan đến việc điều hòa lượng đường trong máu.

Vì vậy, Claude Bernard là người đầu tiên chứng minh rằng việc tiêm vào đáy tâm thất thứ tư sẽ dẫn đến tăng đường huyết (“tiêm đường”). Sự gia tăng nồng độ glucose trong máu có thể dẫn đến kích thích củ xám của vùng dưới đồi, nhân thấu kính và thể vân của hạch nền của não. Cannon quan sát thấy căng thẳng tinh thần và cảm xúc có thể làm tăng lượng đường trong máu. Tăng đường huyết cũng xảy ra khi bị đau, trong cơn động kinh, v.v.

Ngày nay người ta đã chứng minh rằng ảnh hưởng của hệ thần kinh lên lượng đường trong máu được thực hiện thông qua một số hormone. Có thể có các tùy chọn sau:

1. CNS → hệ thần kinh giao cảm → tủy thượng thận → adrenaline → tăng đường huyết (tiêm C. Bernard).
2. CNS → hệ thần kinh phó giao cảm → đảo tụy → insulin và glucagon.
3. CNS → hệ thần kinh giao cảm → tủy thượng thận → adrenaline → tế bào β của đảo tụy → ức chế tiết insulin.
4. CNS → vùng dưới đồi → tuyến yên → ACTH → glucocorticoid → tăng đường huyết.

Sự vi phạm quy định nội tiết tố về chuyển hóa carbohydrate có thể xảy ra không chỉ khi các cơ chế điều hòa trung tâm hoạt động của các tuyến nội tiết tương ứng bị gián đoạn mà còn xảy ra khi bệnh lý chúng tôi tuyến hoặc tại sự gián đoạn của các cơ chế ngoại vi của hoạt động hormone.

nội tiết tố, tham gia vào việc điều hòa chuyển hóa carbohydrate, được chia thành hai nhóm : insulin Và hormone chống co giật.

liên tụcđược gọi là các hormone có tác dụng sinh học là chất đối kháng insulin. Bao gồm các adrenaline, glucagon, glucocorticoid, corticotropin, hormone tăng trưởng, hormone tuyến giáp.

Yếu tố hàng đầu làm gián đoạn sự điều hòa nội tiết tố của quá trình chuyển hóa carbohydrate là thay đổi mối quan hệ giữa hoạt động của insulin và hormone chống rối loạn. Sự thiếu hụt insulin và sự ảnh hưởng chiếm ưu thế của các hormone đối kháng đi kèm với tình trạng tăng đường huyết.

Insulin.

Tùy thuộc vào độ nhạy insulin cấu trúc sinh vật được chia thành ba nhóm :

1. Phụ thuộc hoàn toàn vào insulin. Chúng bao gồm gan, cơ (xương, cơ tim), mô mỡ.
2. Tuyệt đối không nhạy cảm. Đó là não, tủy thượng thận, hồng cầu, tinh hoàn.
3. Tương đối nhạy cảm(tất cả các cơ quan và mô khác).

Tác dụng sinh học của insulin.

1. tác dụng hạ đường huyết . Insulin làm giảm lượng đường trong máu bằng cách:

a) ức chế các quá trình đảm bảo giải phóng glucose từ gan vào máu (phân hủy glycogen và tân tạo glucose);

b) tăng sử dụng glucose ở các mô phụ thuộc insulin (cơ, mỡ);

2 Hiệu ứng đồng hóa . Insulin kích thích quá trình tạo lipid ở mô mỡ, tạo glycogen ở gan và sinh tổng hợp protein ở cơ.

3. Hiệu ứng giảm thiểu . Với liều lượng lớn, insulin kích thích sự tăng sinh tế bào in vivo và in vitro.

Tùy theo tốc độ xuất hiện tác dụng của insulin chia thành:

1. Rất nhanh(xảy ra trong vòng vài giây) – những thay đổi trong quá trình vận chuyển glucose và ion qua màng.
2. Nhanh(kéo dài vài phút) – kích hoạt allosteric của các enzyme đồng hóa và ức chế các enzyme dị hóa.
3. Chậm(kéo dài từ vài phút đến vài giờ) – gây ra sự tổng hợp các enzyme đồng hóa và ức chế quá trình tổng hợp các enzyme dị hóa.
4. Rất chậm(từ vài giờ đến vài ngày) – tác dụng giảm thiểu.

Hormon liên tục.

Dưới sự ảnh hưởng adrenaline mức độ glucose trong máu tăng lên. Hiệu ứng này dựa trên những điều sau đây cơ chế:

1. Kích hoạt quá trình phân giải glycogen ở gan. Nó liên quan đến việc kích hoạt hệ thống adenylate cyclase của tế bào gan và cuối cùng là hình thành dạng hoạt động của phosphorylase.
2. Kích hoạt quá trình phân giải glycogen ở cơ, sau đó là kích hoạt quá trình tạo glucose ở gan. Trong trường hợp này, axit lactic được giải phóng từ mô cơ vào máu sẽ chuyển sang hình thành glucose trong tế bào gan.
3. Ức chế sự hấp thu glucose của các mô phụ thuộc insulin đồng thời kích hoạt quá trình phân giải mỡ trong mô mỡ.
4. Ức chế bài tiết insulin bởi tế bào β và kích thích bài tiết glucagon bởi tế bào α của đảo tụy.

Thông thường, tình trạng tăng đường huyết adrenaline không kéo dài, nhưng với các khối u tủy thượng thận (pheochromocytoma) thì tình trạng này diễn ra thường xuyên hơn.

glucagon , được giải phóng dưới ảnh hưởng của sự kích thích giao cảm các thụ thể β-adrenergic của tế bào α của đảo tụy cũng góp phần gây tăng đường huyết. Hiệu ứng này dựa trên các cơ chế sau:

1. Kích hoạt quá trình phân giải glycogen ở gan.
2. Kích hoạt quá trình tân tạo glucose trong tế bào gan.

Cả hai cơ chế đều qua trung gian cAMP.

Nhóm hormone đối kháng cũng bao gồm glucocorticoid . Chúng kích hoạt các quá trình tạo glucose ở gan, làm tăng:

a) tổng hợp các enzyme thích hợp (ảnh hưởng đến quá trình phiên mã);

tăng phân giải protein ở cơ.

Ngoài ra, glucocorticoid làm giảm sự hấp thu glucose của các mô phụ thuộc insulin.

Corticotropin hoạt động tương tự như glucocorticoid, vì bằng cách kích thích giải phóng glucocorticoid, nó giúp tăng cường quá trình tạo glucose và ức chế hoạt động của hexokinase.

Tăng sản xuất hormone tuyến thượng thận – somatotropin (hormone tăng trưởng), ví dụ như trong bệnh to cực, đi kèm với sự phát triển tình trạng kháng insulin ở cơ và mô mỡ - chúng trở nên không nhạy cảm với tác dụng của insulin. Kết quả của việc này là tăng đường huyết.

Hormon tuyến giáp cũng tham gia vào việc điều hòa chuyển hóa carbohydrate. Được biết, sự tăng cường chức năng của tuyến giáp được đặc trưng bởi sự giảm sức đề kháng của cơ thể đối với carbohydrate. Thyroxine kích thích sự hấp thu glucose ở ruột và cũng làm tăng hoạt động của enzyme phosphorylase ở gan.

Tác dụng tăng đường huyết của adrenaline kéo dài tới 10 phút, glucagon - 30-60 phút, glucocorticoids - từ vài giờ đến vài ngày, hormone somatotropic - tuần, tháng, năm.

Khi nồng độ insulin tăng sẽ gây hạ đường huyết và khi nồng độ insulin giảm sẽ gây tăng đường huyết.

Với sự gia tăng hàm lượng các hormone chống chuyển hóa, tình trạng tăng đường huyết sẽ phát triển và khi giảm, tình trạng hạ đường huyết sẽ phát triển.

Tình trạng điều hòa chuyển hóa carbohydrate, khả năng hấp thụ một lượng carbohydrate nhất định của cơ thể được đánh giá bằng dung nạp carbohydrate , được xác định bằng cách sử dụng lượng glucose. Ở người khỏe mạnh, sau khi uống 50 g glucose khi bụng đói trong một giờ, lượng đường trong máu đạt mức tối đa, vượt quá mức ban đầu 50-75% (khoảng 8,0-8,8 mmol/l). Đến cuối giờ thứ hai sau khi uống glucose, nồng độ glucose trong máu trở lại bình thường.

Dung nạp carbohydrate xác định lượng glucose tối đa mà cơ thể có thể hấp thụ mà không xuất hiện đường niệu. Ở người, lượng glucose này lên tới 160-180 g khi bụng đói. Với khả năng dung nạp carbohydrate giảm đường niệu phát triển từ việc tiêu thụ ít glucose hơn. Nhìn chung, đường niệu xuất hiện khi lượng đường trong máu vượt quá ngưỡng thận - 8 mmol/l (theo một số tác giả là 10 mmol/l). Với nồng độ glucose trong máu cao, hệ thống enzyme chịu trách nhiệm cho quá trình tái hấp thu glucose ở ống thận (hexokinase, phosphatase) không đảm bảo quá trình phosphoryl hóa toàn bộ glucose và một phần của nó được bài tiết qua nước tiểu.

Trong một số trường hợp, đường niệu xuất hiện mà không tăng đường huyết. Điều này là do sự gián đoạn trong quá trình phosphoryl hóa glucose ở thận, chẳng hạn như khi đưa phloridzin (một glycoside từ vỏ cây ăn quả), có tác dụng ức chế quá trình phosphoryl hóa. Khi các quá trình enzym ở thận làm cơ sở cho quá trình tái hấp thu glucose bị gián đoạn, bệnh tiểu đường ở thận sẽ phát triển.

Hạ đường huyết - đây là sự giảm nồng độ glucose trong huyết tương đến mức gây ra sự xuất hiện của các triệu chứng lâm sàng biến mất sau khi bình thường hóa hàm lượng chất này.

Dấu hiệu hạ đường huyết thường xuất hiện khi nồng độ glucose giảm xuống dưới 4 mol/l.

Cơ chế hạ đường huyết:

1. Giảm lưu lượng glucose vào máu. Điều này xảy ra khi nhịn ăn, rối loạn tiêu hóa (thiếu enzyme phân giải tinh bột, rối loạn hấp thu), với các rối loạn di truyền và mắc phải về quá trình phân hủy glycogen và tân tạo glucose ở gan.
2. Tăng cường sử dụng glucoseđáp ứng nhu cầu năng lượng của cơ thể (ví dụ, khi làm việc nặng nhọc).
3. Mất glucose(glycosuria) hoặc sử dụng nó cho các mục đích khác (khối u ác tính).

Dấu hiệu lâm sàng của hạ đường huyết liên quan đến hai nhóm rối loạn trong cơ thể:

1. Cung cấp glucose cho não bị suy giảm. Tùy thuộc vào mức độ hạ đường huyết, các triệu chứng như nhức đầu, mất khả năng tập trung, mệt mỏi, hành vi không phù hợp, ảo giác, co giật và hôn mê do hạ đường huyết sẽ phát triển.
2. Kích hoạt hệ thống giao cảm. Điều này gây ra tình trạng đánh trống ngực, đổ mồ hôi nhiều, run rẩy và cảm giác đói.

hôn mê hạ đường huyết là hậu quả nghiêm trọng nhất của hạ đường huyết và nếu không được giúp đỡ kịp thời (truyền glucose) sẽ dẫn đến tử vong. Nó được đặc trưng bởi mất ý thức, mất phản xạ và rối loạn các chức năng quan trọng. Hôn mê hạ đường huyết phát triển khi nồng độ glucose trong huyết tương giảm xuống dưới 2,5 mmol/l.

Tăng đường huyết - đây là mức tăng glucose huyết tương trên 6,66 mmol/l khi được xác định bằng phương pháp Hagedorn-Jensen.

Cơ chế tăng đường huyết:

1. Tăng lưu lượng glucose vào máu. Điều này xảy ra sau bữa ăn (tăng đường huyết trong chế độ ăn uống), với sự gia tăng quá trình phân hủy glycogen và tân tạo glucose ở gan (hàm lượng insulin giảm hoặc tăng nồng độ hormone chống chuyển hóa).
2. Sử dụng glucose bị suy giảm các mô ngoại biên. Do đó, khi hàm lượng insulin giảm, việc cung cấp và sử dụng glucose ở các mô phụ thuộc insulin (cơ, mô mỡ, gan) bị gián đoạn.

Bệnh tiểu đường là bệnh xảy ra do thiếu hụt insulin tuyệt đối hoặc tương đối, kèm theo rối loạn chuyển hóa, chủ yếu là carbohydrate.

Bệnh tiểu đường là một căn bệnh mà ở trạng thái không được điều trị sẽ biểu hiện bằng sự gia tăng mãn tính lượng đường trong máu - tăng đường huyết (định nghĩa của WHO, 1987).

Bệnh đái tháo đường xảy ra ở 1-4% dân số.

Biểu hiện chính của bệnh tiểu đường– Tăng đường huyết, có khi lên tới 25 mmol/l, đường niệu với hàm lượng glucose trong nước tiểu lên tới 555-666 mmol/ngày. (100-120 g/ngày), đa niệu (lên đến 10-12 lít nước tiểu mỗi ngày), ăn nhiều và uống nhiều. Sự gia tăng nồng độ axit lactic (lacticocidemia) cũng là đặc điểm - trên 0,8 mmol/l (bình thường 0,033-0,78 mmol/l); lipid máu - 50-100 g/l (bình thường 3,5-8,0 g/l), đôi khi có keton máu (được xác định bằng axeton) với mức tăng thể ketone lên 5200 µmol/l (chuẩn mực dưới 517 µmol/l).

Mô hình thí nghiệm về bệnh đái tháo đường:

1. Đái tháo đường tụy– cắt bỏ 9/10 tuyến tụy ở chó (Mering và Minkowski, 1889).
2. Bệnh tiểu đường Alloxan– một mũi tiêm alloxan duy nhất vào động vật, một chất gây tổn thương có chọn lọc các tế bào β của đảo tụy.
3. Bệnh tiểu đường Streptozotocin– sử dụng kháng sinh cho động vật – streptozotocin, gây tổn thương có chọn lọc các tế bào β của đảo tụy.

Insulin (từ lat. thu nhỏ- đảo nhỏ) là một loại hormone protein-peptide được sản xuất bởi các tế bào β của đảo nhỏ Langerhans trong tuyến tụy. Trong điều kiện sinh lý ở tế bào β, insulin được hình thành từ preproinsulin, một protein tiền chất chuỗi đơn bao gồm 110 gốc axit amin. Sau khi được vận chuyển qua màng lưới nội chất thô, một peptit tín hiệu gồm 24 axit amin được tách ra khỏi preproinsulin để tạo thành proinsulin. Chuỗi dài proinsulin trong bộ máy Golgi được đóng gói thành hạt, trong đó bốn gốc axit amin cơ bản bị thủy phân để tạo thành insulin và peptide đầu C (chức năng sinh lý của C-peptide vẫn chưa được biết).

Phân tử insulin bao gồm hai chuỗi polypeptide. Một trong số chúng chứa 21 dư lượng axit amin (chuỗi A), thứ hai - 30 dư lượng axit amin (chuỗi B). Các chuỗi được nối với nhau bằng hai cầu nối disulfide. Cầu disulfide thứ ba được hình thành bên trong chuỗi A. Tổng trọng lượng phân tử của phân tử insulin là khoảng 5700. Trình tự axit amin của insulin được coi là bảo toàn. Hầu hết các loài đều có một gen insulin mã hóa cho một loại protein. Ngoại lệ là chuột (chúng có hai gen insulin), chúng tạo ra hai loại insulin khác nhau về hai dư lượng axit amin của chuỗi B.

Cấu trúc chính của insulin ở các loài sinh học khác nhau, bao gồm. và giữa các loài động vật có vú khác nhau, có phần khác nhau. Cấu trúc gần nhất với insulin người là insulin thịt lợn, khác với insulin người ở một axit amin (trong chuỗi B, thay vì dư lượng axit amin threonine, nó chứa dư lượng alanine). Insulin bò khác với insulin người ở ba dư lượng axit amin.

Tài liệu tham khảo lịch sử. Năm 1921, Frederick G. Banting và Charles G. Best, làm việc trong phòng thí nghiệm của John J. R. MacLeod tại Đại học Toronto, đã phân lập được một chất chiết xuất từ ​​tuyến tụy (sau này được phát hiện có chứa insulin vô định hình) có tác dụng làm giảm lượng đường trong máu ở chó bằng các thí nghiệm. đái tháo đường. Năm 1922, chiết xuất tuyến tụy đã được sử dụng cho bệnh nhân đầu tiên, Leonard Thompson, 14 tuổi, một bệnh nhân tiểu đường, và nhờ đó đã cứu sống cậu bé. Năm 1923, James B. Collip đã phát triển một phương pháp tinh chế dịch chiết được phân lập từ tuyến tụy, sau đó có thể thu được các chiết xuất hoạt tính từ tuyến tụy của lợn và gia súc để mang lại kết quả có thể tái sản xuất. Năm 1923, Banting và MacLeod được trao giải Nobel về sinh lý học và y học vì đã phát hiện ra insulin. Năm 1926, J. Abel và V. Du Vigneault thu được insulin ở dạng tinh thể. Năm 1939, insulin lần đầu tiên được FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm) phê duyệt. Frederick Sanger đã giải mã hoàn toàn trình tự axit amin của insulin (1949-1954), năm 1958 Sanger được trao giải Nobel cho công trình giải mã cấu trúc của protein, đặc biệt là insulin. Năm 1963, insulin nhân tạo được tổng hợp. Insulin người tái tổ hợp đầu tiên được FDA chấp thuận vào năm 1982. Một chất tương tự insulin tác dụng nhanh (insulin lispro) đã được FDA chấp thuận vào năm 1996.

Cơ chế hoạt động. Trong việc thực hiện tác dụng của insulin, vai trò chủ đạo được thực hiện bởi sự tương tác của nó với các thụ thể cụ thể nằm trên màng sinh chất của tế bào và sự hình thành phức hợp thụ thể insulin. Kết hợp với thụ thể insulin, insulin đi vào tế bào, tại đây nó ảnh hưởng đến quá trình phosphoryl hóa protein của tế bào và gây ra nhiều phản ứng nội bào.

Ở động vật có vú, thụ thể insulin được tìm thấy trên hầu hết các tế bào - cả trên tế bào đích insulin cổ điển (tế bào gan, tế bào cơ, tế bào mỡ) và trên tế bào máu, não và tuyến sinh dục. Số lượng thụ thể trên các tế bào khác nhau dao động từ 40 (hồng cầu) đến 300 nghìn (tế bào gan và tế bào mỡ). Thụ thể insulin được tổng hợp và phân hủy liên tục, thời gian bán hủy của nó là 7-12 giờ.

Thụ thể insulin là một glycoprotein xuyên màng lớn bao gồm hai tiểu đơn vị α có trọng lượng phân tử 135 kDa (mỗi tiểu đơn vị chứa 719 hoặc 731 gốc axit amin, tùy thuộc vào sự ghép nối của mRNA) và hai tiểu đơn vị β có trọng lượng phân tử 95. kDa (mỗi loại chứa 620 gốc axit amin). Các tiểu đơn vị được kết nối với nhau bằng liên kết disulfide và tạo thành cấu trúc dị hình β-α-α-β. Các tiểu đơn vị alpha nằm ở ngoại bào và chứa các vị trí gắn với insulin, là bộ phận nhận biết của thụ thể. Các tiểu đơn vị beta tạo thành một miền xuyên màng, có hoạt tính tyrosine kinase và thực hiện chức năng truyền tín hiệu. Sự gắn kết của insulin với các tiểu đơn vị α của thụ thể insulin dẫn đến sự kích thích hoạt động tyrosine kinase của các tiểu đơn vị β bằng quá trình tự phosphoryl hóa các gốc tyrosine của chúng, xảy ra sự kết tụ các α, β-heterodimer và sự nội hóa nhanh chóng các phức hợp thụ thể-hormone. Thụ thể insulin được kích hoạt sẽ kích hoạt một loạt các phản ứng sinh hóa, bao gồm cả phản ứng sinh hóa. sự phosphoryl hóa các protein khác trong tế bào. Phản ứng đầu tiên trong số này là sự phosphoryl hóa bốn protein được gọi là cơ chất thụ thể insulin—IRS-1, IRS-2, IRS-3 và IRS-4.

Tác dụng dược lý của insulin. Insulin ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan và mô. Tuy nhiên, mục tiêu chính của nó là gan, cơ và mô mỡ.

Insulin nội sinh là chất điều hòa quan trọng nhất của quá trình chuyển hóa carbohydrate, insulin ngoại sinh là chất đặc hiệu làm giảm lượng đường. Tác dụng của insulin đối với quá trình chuyển hóa carbohydrate là do nó giúp tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào và sử dụng nó ở các mô, đồng thời thúc đẩy quá trình chuyển đổi glucose thành glycogen ở gan. Ngoài ra, insulin còn ức chế sản xuất glucose nội sinh bằng cách ức chế quá trình phân hủy glycogen (phân hủy glycogen thành glucose) và tân tạo glucose (tổng hợp glucose từ các nguồn không phải carbohydrate - ví dụ, từ axit amin, axit béo). Ngoài tác dụng hạ đường huyết, insulin còn có một số tác dụng khác.

Tác dụng của insulin đối với quá trình chuyển hóa chất béo được thể hiện ở việc ức chế quá trình phân giải lipid, dẫn đến giảm dòng axit béo tự do vào máu. Insulin ngăn ngừa sự hình thành thể ketone trong cơ thể. Insulin tăng cường tổng hợp axit béo và quá trình ester hóa sau đó của chúng.

Insulin tham gia vào quá trình chuyển hóa protein: nó làm tăng vận chuyển axit amin qua màng tế bào, kích thích tổng hợp peptide, giảm tiêu thụ protein của các mô và ức chế chuyển đổi axit amin thành axit keto.

Tác dụng của insulin đi kèm với hoạt hóa hoặc ức chế một số enzyme: glycogen synthetase, pyruvate dehydrogenase, hexokinase bị kích thích, lipase bị ức chế (cả thủy phân lipid mô mỡ và lipoprotein lipase, làm giảm độ đục của huyết thanh sau khi ăn). bữa ăn giàu chất béo).

Trong quá trình điều hòa sinh lý của quá trình sinh tổng hợp và bài tiết insulin của tuyến tụy, nồng độ glucose trong máu đóng vai trò chính: khi hàm lượng glucose tăng thì quá trình tiết insulin tăng và khi giảm thì tốc độ tiết insulin sẽ chậm lại. Ngoài glucose, sự tiết insulin còn bị ảnh hưởng bởi các chất điện giải (đặc biệt là ion Ca 2+), axit amin (bao gồm leucine và arginine), glucagon và somatostatin.

Dược động học. Các chế phẩm insulin được tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch (chỉ tiêm insulin tác dụng ngắn vào tĩnh mạch và chỉ dùng cho bệnh nhân tiền hôn mê và hôn mê do tiểu đường). Hỗn dịch insulin không nên tiêm tĩnh mạch. Nhiệt độ của insulin được tiêm phải ở nhiệt độ phòng, vì insulin lạnh được hấp thu chậm hơn. Phương pháp tối ưu nhất để điều trị bằng insulin liên tục trong thực hành lâm sàng là tiêm dưới da.

Sự hấp thu hoàn toàn và bắt đầu tác dụng của insulin phụ thuộc vào vị trí tiêm (thường là insulin được tiêm vào bụng, đùi, mông, cánh tay trên), liều lượng (lượng insulin tiêm), nồng độ insulin trong thuốc, v.v.

Tốc độ hấp thu insulin vào máu từ vị trí tiêm dưới da phụ thuộc vào một số yếu tố - loại insulin, vị trí tiêm, tốc độ lưu thông máu tại chỗ, hoạt động của cơ tại chỗ, lượng insulin được tiêm (đó là nên dùng không quá 12-16 đơn vị thuốc tại một địa điểm). Insulin đi vào máu nhanh nhất từ ​​mô dưới da của thành bụng trước, chậm hơn từ vùng vai, đùi trước và thậm chí chậm hơn từ vùng dưới xương bả vai và mông. Điều này là do mức độ mạch máu của mô mỡ dưới da của các khu vực được liệt kê. Hồ sơ tác dụng của insulin có thể thay đổi đáng kể giữa những người khác nhau và trong cùng một người.

Trong máu, insulin liên kết với globulin alpha và beta, thông thường là 5-25%, nhưng liên kết có thể tăng lên trong quá trình điều trị do xuất hiện kháng thể trong huyết thanh (sản xuất kháng thể với insulin ngoại sinh dẫn đến kháng insulin; khi sử dụng các loại thuốc hiện đại có độ tinh khiết cao). , tình trạng kháng insulin hiếm khi xảy ra). T1/2 trong máu ít hơn 10 phút. Hầu hết insulin đi vào máu đều bị phân hủy protein ở gan và thận. Nhanh chóng đào thải ra khỏi cơ thể qua thận (60%) và gan (40%); ít hơn 1,5% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Các chế phẩm insulin hiện đang được sử dụng khác nhau ở một số điểm, bao gồm theo nguồn gốc, thời gian tác dụng, pH dung dịch (có tính axit và trung tính), sự hiện diện của chất bảo quản (phenol, cresol, phenol-cresol, methylparaben), nồng độ insulin - 40, 80, 100, 200, 500 U/ml.

Phân loại. Insulin thường được phân loại theo nguồn gốc (bò, lợn, người và các chất tương tự insulin người) và thời gian tác dụng.

Tùy thuộc vào nguồn sản xuất, có các loại insulin có nguồn gốc động vật (chủ yếu là chế phẩm insulin từ thịt lợn), các chế phẩm insulin người bán tổng hợp (thu được từ insulin thịt lợn bằng cách chuyển đổi enzyme) và các chế phẩm insulin người được biến đổi gen (tái tổ hợp DNA, thu được bằng kỹ thuật di truyền). ).

Để sử dụng trong y tế, insulin trước đây chủ yếu được lấy từ tuyến tụy của gia súc, sau đó là từ tuyến tụy của lợn, vì insulin của thịt lợn gần giống với insulin của người hơn. Vì insulin bò, khác với insulin người ở ba loại axit amin, thường gây ra phản ứng dị ứng nên ngày nay thực tế nó không được sử dụng. Insulin lợn, khác với insulin người ở một axit amin, ít có khả năng gây ra phản ứng dị ứng hơn. Nếu chế phẩm insulin không được tinh chế đầy đủ, có thể có các tạp chất (proinsulin, glucagon, somatostatin, protein, polypeptide) có thể gây ra nhiều phản ứng bất lợi khác nhau. Các công nghệ hiện đại cho phép thu được các chế phẩm insulin tinh khiết (đỉnh đơn - được tinh chế bằng sắc ký để cô lập “đỉnh” của insulin), các chế phẩm insulin có độ tinh khiết cao (một thành phần) và kết tinh. Trong số các chế phẩm insulin có nguồn gốc động vật, insulin đơn đỉnh thu được từ tuyến tụy của lợn được ưu tiên hơn. Insulin thu được bằng phương pháp kỹ thuật di truyền hoàn toàn tương ứng với thành phần axit amin của insulin người.

Hoạt tính insulin được xác định bằng phương pháp sinh học (bằng khả năng hạ đường huyết ở thỏ) hoặc bằng phương pháp hóa lý (bằng điện di trên giấy hoặc sắc ký trên giấy). Một đơn vị tác dụng, hay đơn vị quốc tế, là hoạt độ của 0,04082 mg insulin tinh thể. Tuyến tụy của con người chứa tới 8 mg insulin (khoảng 200 đơn vị).

Các chế phẩm insulin dựa trên thời gian tác dụng của chúng được chia thành thuốc tác dụng ngắn và thuốc tác dụng cực ngắn - chúng bắt chước sự tiết insulin sinh lý bình thường của tuyến tụy để đáp ứng với kích thích, thuốc tác dụng trung gian và thuốc tác dụng kéo dài - chúng bắt chước bài tiết insulin cơ bản (nền), cũng như thuốc kết hợp (kết hợp cả hai hành động).

Các nhóm sau đây được phân biệt:

(tác dụng hạ đường huyết phát triển 10-20 phút sau khi tiêm dưới da, đỉnh tác dụng đạt được trung bình sau 1-3 giờ, thời gian tác dụng là 3-5 giờ):

Insulin lispro (Humalog);

Insulin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

Insulin glulisine (Apidra).

Insulin tác dụng ngắn(bắt đầu tác dụng thường sau 30-60 phút; tác dụng tối đa sau 2-4 giờ; thời gian tác dụng lên tới 6-8 giờ):

Insulin hòa tan [biến đổi gen ở người] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

Insulin hòa tan [bán tổng hợp của con người] (Biogulin R, Humodar R);

Insulin hòa tan [thịt lợn đơn thành phần] (Actrapid MS, Monodar, Monosulin MK).

Chế phẩm insulin tác dụng kéo dài- Bao gồm thuốc tác dụng trung gian và thuốc tác dụng kéo dài.

(khởi phát sau 1,5-2 giờ; đạt cực đại sau 3-12 giờ; kéo dài 8-12 giờ):

Insulin isophane [biến đổi gen ở người] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

Insulin-isophane [bán tổng hợp của con người] (Biogulin N, Humodar B);

Insulin-isophane [thịt lợn đơn thành phần] (Monodar B, Protafan MS);

Hợp chất huyền phù insulin-kẽm (Monotard MS).

Insulin tác dụng kéo dài(khởi phát sau 4-8 giờ; đạt đỉnh điểm sau 8-18 giờ; tổng thời gian 20-30 giờ):

Insulin glargine (Lantus);

Insulin detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Chế phẩm insulin kết hợp(thuốc hai pha) (tác dụng hạ đường huyết bắt đầu 30 phút sau khi tiêm dưới da, đạt tối đa sau 2-8 giờ và kéo dài đến 18-20 giờ):

Insulin hai pha [bán tổng hợp của con người] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

Insulin hai pha [biến đổi gen ở người] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

Insulin aspart hai pha (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Insulin tác dụng cực ngắn- chất tương tự insulin của con người. Được biết, insulin nội sinh trong tế bào β tuyến tụy, cũng như các phân tử hormone trong dung dịch insulin tác dụng ngắn được sản xuất, được polyme hóa và đại diện cho hexamer. Khi tiêm dưới da, các dạng hexameric được hấp thu chậm và không thể tạo ra nồng độ đỉnh điểm của hormone trong máu, tương tự như nồng độ ở người khỏe mạnh sau bữa ăn. Chất tương tự tác dụng ngắn đầu tiên của insulin, được hấp thu từ mô dưới da nhanh gấp 3 lần so với insulin người, là insulin lispro. Insulin lispro là một dẫn xuất của insulin người thu được bằng cách sắp xếp lại hai gốc axit amin trong phân tử insulin (lysine và proline ở vị trí 28 và 29 của chuỗi B). Việc sửa đổi phân tử insulin làm gián đoạn sự hình thành hexamer và đảm bảo thuốc được giải phóng nhanh chóng vào máu. Hầu như ngay lập tức sau khi tiêm dưới da vào mô, các phân tử insulin lispro ở dạng hexamer nhanh chóng phân ly thành các monome và đi vào máu. Một chất tương tự insulin khác, insulin aspart, được tạo ra bằng cách thay thế proline ở vị trí B28 bằng axit aspartic tích điện âm. Giống như insulin lispro, sau khi tiêm dưới da nó cũng nhanh chóng phân hủy thành các đơn phân. Trong insulin glulisine, việc thay thế axit amin asparagine của insulin người ở vị trí B3 bằng lysine và lysine ở vị trí B29 bằng axit glutamic cũng thúc đẩy quá trình hấp thu nhanh hơn. Các chất tương tự insulin tác dụng nhanh có thể được dùng ngay trước hoặc sau bữa ăn.

Insulin tác dụng ngắn(chúng còn được gọi là hòa tan) là các dung dịch trong dung dịch đệm có giá trị pH trung tính (6,6-8,0). Chúng được dùng để tiêm dưới da, ít tiêm bắp hơn. Nếu cần thiết, chúng cũng được tiêm tĩnh mạch. Chúng có tác dụng hạ đường huyết nhanh chóng và tương đối ngắn. Tác dụng sau khi tiêm dưới da xảy ra sau 15-20 phút, đạt tối đa sau 2 giờ; tổng thời gian tác dụng là khoảng 6 giờ, chúng được sử dụng chủ yếu trong bệnh viện để xác định liều insulin cần thiết cho bệnh nhân, cũng như khi cần tác dụng nhanh (khẩn cấp) - trong tình trạng hôn mê và tiền hôn mê do tiểu đường. Khi tiêm tĩnh mạch, T1/2 là 5 phút, do đó, trong tình trạng hôn mê do nhiễm toan đái tháo đường, insulin được tiêm tĩnh mạch. Các chế phẩm insulin tác dụng ngắn cũng được sử dụng làm chất đồng hóa và thường được kê đơn với liều lượng nhỏ (4-8 đơn vị 1-2 lần một ngày).

Insulin tác dụng trung gianít hòa tan hơn, hấp thu chậm hơn từ mô dưới da, do đó chúng có tác dụng lâu dài hơn. Tác dụng lâu dài của các loại thuốc này đạt được nhờ sự hiện diện của chất kéo dài đặc biệt - protamine (isophane, protafane, basal) hoặc kẽm. Sự hấp thu insulin chậm lại trong các chế phẩm chứa hỗn dịch hỗn hợp insulin-kẽm là do sự hiện diện của tinh thể kẽm. Insulin NPH (protamine trung tính Hagedorn, hoặc isophane) là hỗn dịch bao gồm insulin và protamine (protamine là một loại protein được phân lập từ sữa cá) theo tỷ lệ cân bằng hóa học.

Đối với insulin tác dụng kéo dài insulin glargine là một chất tương tự insulin người thu được bằng công nghệ tái tổ hợp DNA - chế phẩm insulin đầu tiên không có đỉnh tác dụng rõ rệt. Insulin glargine được tạo ra bằng hai biến đổi trong phân tử insulin: thay thế chuỗi A (asparagine) bằng glycine ở vị trí 21 và thêm hai gốc arginine vào đầu C của chuỗi B. Thuốc là một dung dịch trong suốt có độ pH bằng 4. Độ pH axit ổn định các hexamer insulin và đảm bảo sự hấp thu lâu dài và có thể dự đoán được của thuốc từ mô dưới da. Tuy nhiên, do độ pH axit của nó, insulin glargine không thể kết hợp với các loại insulin tác dụng ngắn có độ pH trung tính. Một liều insulin glargine duy nhất giúp kiểm soát đường huyết không có đỉnh trong 24 giờ. Hầu hết các chế phẩm insulin đều có cái gọi là Hành động “đỉnh điểm”, được quan sát thấy khi nồng độ insulin trong máu đạt mức tối đa. Insulin glargine không có đỉnh rõ rệt vì nó được giải phóng vào máu với tốc độ tương đối ổn định.

Các chế phẩm insulin tác dụng kéo dài có nhiều dạng bào chế khác nhau có tác dụng hạ đường huyết trong thời gian khác nhau (từ 10 đến 36 giờ). Hiệu quả kéo dài cho phép bạn giảm số lần tiêm hàng ngày. Chúng thường được sản xuất dưới dạng hỗn dịch, chỉ tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Trong tình trạng hôn mê do tiểu đường và tiền hôn mê, thuốc tác dụng kéo dài không được sử dụng.

Chế phẩm insulin kết hợp là hỗn dịch bao gồm insulin tác dụng ngắn hòa tan trung tính và insulin isophane (tác dụng trung bình) theo tỷ lệ nhất định. Sự kết hợp của insulin có thời gian tác dụng khác nhau trong một chế phẩm cho phép bệnh nhân không phải tiêm hai mũi khi sử dụng thuốc riêng lẻ.

Chỉ dẫn. Chỉ định chính cho việc sử dụng insulin là đái tháo đường týp 1, nhưng trong một số điều kiện nhất định, nó cũng được kê đơn cho đái tháo đường týp 2, bao gồm cả bệnh tiểu đường. có khả năng kháng thuốc hạ đường huyết đường uống, mắc các bệnh nặng kèm theo, chuẩn bị can thiệp phẫu thuật, hôn mê do đái tháo đường, đái tháo đường ở phụ nữ có thai. Insulin tác dụng ngắn không chỉ được sử dụng cho bệnh đái tháo đường mà còn cho một số quá trình bệnh lý khác, ví dụ, với tình trạng kiệt sức nói chung (như một chất đồng hóa), bệnh nhọt, nhiễm độc giáp, bệnh dạ dày (mất trương lực, chứng gastroptosis), viêm gan mãn tính, các dạng ban đầu xơ gan , cũng như trong một số bệnh tâm thần (sử dụng liều lượng lớn insulin - cái gọi là hôn mê hạ đường huyết); đôi khi nó được sử dụng như một thành phần của các dung dịch "phân cực" dùng để điều trị suy tim cấp tính.

Insulin là phương pháp điều trị đặc hiệu chính cho bệnh đái tháo đường. Điều trị bệnh đái tháo đường được thực hiện theo chế độ điều trị được phát triển đặc biệt bằng cách sử dụng các chế phẩm insulin có thời gian tác dụng khác nhau. Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng và đặc điểm của diễn biến bệnh, tình trạng chung của bệnh nhân cũng như tốc độ khởi phát và thời gian tác dụng hạ đường huyết của thuốc.

Tất cả các chế phẩm insulin được sử dụng đều phải tuân thủ bắt buộc chế độ ăn kiêng với giới hạn giá trị năng lượng của thực phẩm (từ 1700 đến 3000 kcal).

Khi xác định liều insulin, họ được hướng dẫn bởi mức độ đường huyết khi bụng đói và trong ngày, cũng như mức độ glucose niệu trong ngày. Việc lựa chọn liều cuối cùng được thực hiện dưới sự kiểm soát để giảm lượng đường huyết, glucose niệu, cũng như tình trạng chung của bệnh nhân.

Chống chỉ định. Insulin chống chỉ định trong các bệnh và tình trạng liên quan đến hạ đường huyết (ví dụ, u insulin), các bệnh cấp tính về gan, tuyến tụy, thận, loét dạ dày và tá tràng, khuyết tật tim mất bù, suy mạch vành cấp tính và một số bệnh khác.

Sử dụng trong khi mang thai. Phương pháp điều trị y tế chính cho bệnh đái tháo đường khi mang thai là liệu pháp insulin, được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ. Đối với bệnh đái tháo đường týp 1, việc điều trị bằng insulin được tiếp tục. Đối với bệnh đái tháo đường týp 2, ngừng dùng thuốc hạ đường huyết đường uống và thực hiện liệu pháp ăn kiêng.

Đái tháo đường thai kỳ (tiểu đường khi mang thai) là một bệnh rối loạn chuyển hóa carbohydrate xuất hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mang thai. Đái tháo đường thai kỳ đi kèm với việc tăng nguy cơ tử vong chu sinh, tỷ lệ dị tật bẩm sinh cũng như nguy cơ tiến triển bệnh tiểu đường 5-10 năm sau khi sinh. Điều trị đái tháo đường thai kỳ bắt đầu bằng liệu pháp ăn kiêng. Nếu liệu pháp ăn kiêng không hiệu quả, insulin sẽ được sử dụng.

Đối với những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường từ trước hoặc đái tháo đường thai kỳ, điều quan trọng là duy trì sự điều hòa đầy đủ các quá trình trao đổi chất trong suốt thai kỳ. Nhu cầu insulin có thể giảm trong ba tháng đầu của thai kỳ và tăng trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Trong và ngay sau khi sinh con, nhu cầu về insulin có thể giảm mạnh (nguy cơ hạ đường huyết tăng lên). Trong những tình trạng này, việc theo dõi cẩn thận lượng đường trong máu là điều cần thiết.

Insulin không vượt qua hàng rào nhau thai. Tuy nhiên, kháng thể IgG của mẹ đối với insulin đi qua nhau thai và có khả năng gây tăng đường huyết ở thai nhi bằng cách trung hòa insulin được tiết ra. Mặt khác, sự phân ly không mong muốn của phức hợp insulin-kháng thể có thể dẫn đến tăng insulin máu và hạ đường huyết ở thai nhi hoặc trẻ sơ sinh. Người ta đã chứng minh rằng quá trình chuyển đổi từ chế phẩm insulin bò/lợn sang chế phẩm đơn thành phần đi kèm với việc giảm hiệu giá kháng thể. Về vấn đề này, trong thời kỳ mang thai chỉ nên sử dụng các chế phẩm insulin của người.

Các chất tương tự insulin (như các tác nhân được phát triển gần đây khác) được sử dụng thận trọng trong thời kỳ mang thai, mặc dù không có bằng chứng đáng tin cậy về tác dụng phụ. Theo các khuyến nghị được chấp nhận rộng rãi của FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm), cơ quan xác định khả năng sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai, các chế phẩm insulin về tác dụng của chúng đối với thai nhi thuộc loại B (nghiên cứu sinh sản ở động vật không cho thấy bất kỳ tác dụng phụ nào đối với thai nhi, và các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát chặt chẽ ở phụ nữ mang thai chưa được tiến hành), hoặc loại C (các nghiên cứu về sinh sản ở động vật cho thấy tác dụng phụ đối với thai nhi, và các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát chặt chẽ chưa được tiến hành ở phụ nữ mang thai, nhưng những lợi ích tiềm ẩn liên quan đến việc sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai có thể biện minh cho việc sử dụng thuốc, bất chấp nguy cơ có thể xảy ra). Vì vậy, insulin lispro thuộc nhóm B, còn insulin aspart và insulin glargine thuộc nhóm C.

Biến chứng của liệu pháp insulin. Hạ đường huyết. Việc sử dụng liều quá cao cũng như thiếu lượng carbohydrate từ thức ăn có thể gây ra tình trạng hạ đường huyết không mong muốn, hôn mê do hạ đường huyết có thể phát triển kèm theo mất ý thức, co giật và ức chế hoạt động của tim. Hạ đường huyết cũng có thể phát triển do các yếu tố bổ sung làm tăng độ nhạy insulin (ví dụ như suy tuyến thượng thận, suy tuyến yên) hoặc tăng hấp thu glucose ở mô (tập thể dục).

Các triệu chứng ban đầu của hạ đường huyết, phần lớn liên quan đến việc kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm (các triệu chứng adrenergic), bao gồm nhịp tim nhanh, đổ mồ hôi lạnh, run rẩy, kèm theo kích hoạt hệ thống phó giao cảm - cực kỳ đói, buồn nôn và cảm giác ngứa ran ở môi và lưỡi . Khi có dấu hiệu hạ đường huyết đầu tiên, cần có biện pháp khẩn cấp: người bệnh nên uống trà ngọt hoặc ăn vài cục đường. Trong tình trạng hôn mê do hạ đường huyết, dung dịch glucose 40% được tiêm vào tĩnh mạch với lượng 20-40 ml trở lên cho đến khi bệnh nhân thoát khỏi tình trạng hôn mê (thường không quá 100 ml). Hạ đường huyết cũng có thể được giảm bớt bằng cách tiêm glucagon tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.

Tăng cân với liệu pháp insulin có liên quan đến việc loại bỏ glucose niệu, tăng hàm lượng calo thực tế trong thực phẩm, tăng cảm giác thèm ăn và kích thích quá trình tạo mỡ dưới ảnh hưởng của insulin. Bằng cách tuân thủ các nguyên tắc dinh dưỡng hợp lý, tác dụng phụ này có thể tránh được.

Việc sử dụng các chế phẩm hormone có độ tinh khiết cao hiện đại (đặc biệt là các chế phẩm biến đổi gen của insulin người) tương đối hiếm khi dẫn đến sự phát triển. kháng insulin và hiện tượng dị ứng, tuy nhiên, những trường hợp như vậy không bị loại trừ. Sự phát triển của phản ứng dị ứng cấp tính đòi hỏi phải điều trị giảm mẫn cảm ngay lập tức và thay thế thuốc. Nếu phản ứng với các chế phẩm insulin của bò/lợn phát triển thì nên thay thế chúng bằng các chế phẩm insulin của người. Các phản ứng tại chỗ và toàn thân (ngứa, phát ban tại chỗ hoặc toàn thân, hình thành các nốt dưới da tại chỗ tiêm) có liên quan đến việc không đủ khả năng thanh lọc insulin khỏi tạp chất hoặc do sử dụng insulin bò hoặc lợn có trình tự axit amin khác với insulin người.

Phản ứng dị ứng phổ biến nhất là phản ứng ở da qua trung gian kháng thể IgE. Hiếm khi quan sát thấy phản ứng dị ứng toàn thân và kháng insulin qua trung gian kháng thể IgG.

Khiếm thị. Tật khúc xạ thoáng qua của mắt xảy ra ngay khi bắt đầu điều trị bằng insulin và tự biến mất sau 2-3 tuần.

Phù nề. Trong những tuần đầu điều trị, hiện tượng sưng chân tạm thời cũng xảy ra do tình trạng giữ nước trong cơ thể, gọi là. phù insulin.

Phản ứng cục bộ bao gồm loạn dưỡng mỡ tại chỗ tiêm nhiều lần (biến chứng hiếm gặp). Có teo mỡ (mất tích tụ mỡ dưới da) và phì đại mỡ (tăng tích tụ mỡ dưới da). Hai trạng thái này có bản chất khác nhau. Teo mỡ, một phản ứng miễn dịch gây ra chủ yếu do sử dụng các chế phẩm insulin có nguồn gốc động vật kém tinh khiết, thực tế chưa bao giờ gặp phải hiện nay. Chứng phì đại mỡ cũng phát triển khi sử dụng các chế phẩm insulin người có độ tinh khiết cao và có thể xảy ra khi vi phạm kỹ thuật sử dụng (chuẩn bị lạnh, cồn thấm vào da), cũng như do tác dụng đồng hóa cục bộ của chính thuốc. Chứng phì đại mỡ tạo ra khiếm khuyết về mặt thẩm mỹ, gây khó khăn cho bệnh nhân. Ngoài ra, do khiếm khuyết này nên khả năng hấp thu của thuốc bị suy giảm. Để ngăn chặn sự phát triển của chứng phì đại mỡ, nên liên tục thay đổi vị trí tiêm trong cùng một khu vực, chừa khoảng cách ít nhất 1 cm giữa hai vết thủng.

Có thể xảy ra các phản ứng tại chỗ như đau tại chỗ tiêm.

Sự tương tác. Thuốc insulin có thể được kết hợp với nhau. Nhiều loại thuốc có thể gây hạ hoặc tăng đường huyết hoặc làm thay đổi phản ứng của bệnh nhân tiểu đường với điều trị. Cần tính đến sự tương tác có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời insulin với các thuốc khác. Thuốc chẹn alpha adrenergic và thuốc chủ vận beta adrenergic làm tăng tiết insulin nội sinh và tăng cường tác dụng của thuốc. Tác dụng hạ đường huyết của insulin được tăng cường bởi các thuốc hạ đường huyết đường uống, salicylat, thuốc ức chế MAO (bao gồm furazolidone, procarbazine, selegiline), thuốc ức chế ACE, bromocriptine, octreotide, sulfonamid, steroid đồng hóa (đặc biệt là oxandrolone, methandienone) và androgen (tăng độ nhạy cảm của mô với insulin). và tăng sức đề kháng của mô với glucagon, dẫn đến hạ đường huyết, đặc biệt trong trường hợp kháng insulin; có thể cần giảm liều insulin), chất tương tự somatostatin, guanethidine, disopyramid, clofibrate, ketoconazol, chế phẩm lithium, mebendazole, pentamidine, pyridoxine, propoxyphen, phenylbutazone, fluoxetine, theophylline, fenfluramine, chế phẩm lithium, chế phẩm canxi, tetracycline. Chloroquine, quinidin và quinine làm giảm sự thoái hóa insulin và có thể làm tăng nồng độ insulin trong máu và làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.

Thuốc ức chế anhydrase carbonic (đặc biệt là acetazolamide), bằng cách kích thích tế bào β tuyến tụy, thúc đẩy giải phóng insulin và tăng độ nhạy cảm của thụ thể và mô với insulin; Mặc dù việc sử dụng đồng thời các thuốc này với insulin có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết nhưng tác dụng có thể không dự đoán được.

Một số loại thuốc gây tăng đường huyết ở người khỏe mạnh và làm nặng thêm diễn biến bệnh ở bệnh nhân tiểu đường. Bạn có thể sử dụng các dịch vụ sau: онтрацептивы, глюкокортикоиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н 2 -рецепоров, с ульфинпиразон, трициклические антидепрессанты, добутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол , клонидин , CCB, diazoxide, morphin, phenytoin, somatotropin, hormone tuyến giáp, dẫn xuất phenothiazine, nicotin, ethanol.

Glucocorticoid và epinephrine có tác dụng ngược lại với insulin trên các mô ngoại biên. Do đó, sử dụng lâu dài glucocorticoid toàn thân có thể gây tăng đường huyết, bao gồm đái tháo đường (tiểu đường steroid), có thể xảy ra ở khoảng 14% bệnh nhân dùng corticosteroid toàn thân trong vài tuần hoặc sử dụng corticosteroid tại chỗ lâu dài. Một số thuốc ức chế tiết insulin trực tiếp (phenytoin, clonidine, diltiazem) hoặc bằng cách giảm lượng kali dự trữ (thuốc lợi tiểu). Hormon tuyến giáp tăng tốc độ chuyển hóa insulin.

Tác dụng thường xuyên và đáng kể nhất lên hoạt động của insulin là thuốc chẹn beta, thuốc hạ đường huyết đường uống, glucocorticoid, ethanol và salicylat.

Ethanol ức chế quá trình tạo glucose ở gan. Hiệu ứng này được quan sát thấy ở tất cả mọi người. Về vấn đề này, cần lưu ý rằng lạm dụng rượu trong quá trình điều trị bằng insulin có thể dẫn đến tình trạng hạ đường huyết nghiêm trọng. Một lượng nhỏ rượu uống cùng với thức ăn thường không gây ra vấn đề gì.

Thuốc chẹn beta có thể ức chế bài tiết insulin, thay đổi chuyển hóa carbohydrate và tăng sức đề kháng insulin ngoại biên, dẫn đến tăng đường huyết. Tuy nhiên, chúng cũng có thể ức chế tác dụng của catecholamine đối với quá trình tạo glucose và phân hủy glycogen, điều này có nguy cơ gây ra phản ứng hạ đường huyết nghiêm trọng ở bệnh nhân tiểu đường. Hơn nữa, bất kỳ thuốc chẹn beta nào cũng có thể che giấu các triệu chứng adrenergic do giảm lượng đường trong máu (bao gồm run, đánh trống ngực), do đó làm giảm khả năng nhận biết kịp thời của bệnh nhân về tình trạng hạ đường huyết. Thuốc chẹn beta 1 chọn lọc (bao gồm acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol) thể hiện những tác dụng này ở mức độ thấp hơn.

NSAID và salicylat ở liều cao ức chế sự tổng hợp prostaglandin E (ức chế tiết insulin nội sinh) và do đó tăng cường tiết insulin cơ bản và tăng độ nhạy cảm của tế bào β tuyến tụy với glucose; tác dụng hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời có thể cần phải điều chỉnh liều NSAID hoặc salicylat và/hoặc insulin, đặc biệt khi sử dụng đồng thời kéo dài.

Hiện nay, một số lượng đáng kể các chế phẩm insulin được sản xuất, bao gồm cả. thu được từ tuyến tụy của động vật và được tổng hợp bằng phương pháp kỹ thuật di truyền. Các loại thuốc được lựa chọn để điều trị bằng insulin là insulin người được biến đổi gen, có độ tinh khiết cao, có tính kháng nguyên tối thiểu (hoạt động miễn dịch), cũng như các chất tương tự insulin của người.

Các chế phẩm insulin được sản xuất trong chai thủy tinh, được đậy kín bằng nút cao su có lớp lót bằng nhôm, gọi là chai đặc biệt. ống tiêm insulin hoặc bút. Khi sử dụng bút ống tiêm, thuốc được chứa trong chai hộp mực đặc biệt (penfill).

Các dạng insulin dạng xịt mũi và các chế phẩm insulin dùng đường uống đang được phát triển. Khi insulin được kết hợp với chất tẩy rửa và dùng dưới dạng khí dung vào niêm mạc mũi, nồng độ hiệu quả trong huyết tương sẽ đạt được nhanh chóng như khi tiêm bolus tĩnh mạch. Các chế phẩm insulin dùng qua đường mũi và đường uống đang được phát triển hoặc đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng.

Thuốc

Thuốc - 797 ; Tên thương mại - 129 ; Hoạt chất - 22

Hoạt chất	Tên thương mại
Thông tin vắng mặt